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《吉林大学》 2012年
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β-arrestins对类风湿性关节炎中炎症反应的调控机制研究

李鹏飞  
【摘要】:类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节滑膜慢性炎症为主要特征的自身免疫性疾病,其确切的病因和发病机理目前尚不明确。在RA后期,患者关节软骨和骨组织被严重侵蚀,最终导致整个关节结构的损坏和功能的丧失。RA患者约占世界总人口的1%,因此RA是致残和造成劳动力丧失的主要原因之一。据报导,炎症细胞因子和趋化因子等炎症介质在RA以及其他自身免疫性疾病中均起重要作用。其中,TNF(tumor necrosis factor)α、IL-1β(interleukin-1β)和IL-6在介导RA发病、滑膜炎症反应以及骨破坏过程中具有关键性的作用。目前,一些TNFα、IL-1β和IL-6的抑制剂已经被用于RA的临床研究和治疗,并取得了不错的成效。因此,研究RA中调控炎症介质的相关信号通路及其在RA中的作用可以帮助我们进一步了解RA的发病机理,并有助于发现新的RA治疗靶点。 作为调控天然免疫反应和炎症介质表达的主要信号通路,Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)信号通路在RA中的重要作用近年来得到了广泛的证实。研究表明,TLRs和其内源性配体如LMW-HA(low molecular weighthyaluronan)和HMGB1(high-mobility group box 1)等在RA病人的滑膜组织中高度表达。与来自健康病人的树突状细胞(dendritic cells,DCs)相比,TLR4活化的RA患者的DCs可以分泌更多的炎症细胞因子。将TLR4的配体细菌内毒素LPS(lipopolysaccharide)注射到小鼠关节中则可以自发诱导RA,且和人类RA患者具有很多相似的病理学和免疫学特征。总之,TLRs信号通路在RA中具有非常重要的功能与作用。 β-arrestins广泛表达于哺乳动物的各种组织细胞中,是G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)信号通路的重要调节蛋白。β-arrestins既可以阻止GPCRs与G蛋白的相互作用进而抑制G蛋白活化,也可以引导GPCRs与笼形蛋白小泡(clathrin-coated pits,CCP)相互作用进而介导GPCRs内吞。除作为GPCRs的调控蛋白外,β-arrestins还可以作为支架蛋白和接头蛋白,激活ERK(extracellular signal-regulated kinase)、JNK(c-Jun-NH2-terminalkinase)、p38和Src家族激酶等信号通路。近年来的研究则揭示了β-arrestins对炎症反应的调控作用。大量研究证实,β-arrestins是趋化作用的重要调控蛋白。作为天然免疫反应中最重要的信号通路之一,TLRs信号通路主要通过活化NF-κB(nuclear factor kappa B)和MAPK(mitogen activated protein kinase)信号通路激活免疫相关基因和炎症介质的表达。据报导,β-arrestins可以直接或间接的作用于NF-κB和ERK1/2,进而对TLRs信号通路进行调控。研究显示,在LPS的刺激下,β-arrestin 1和2对细胞中ERK1/2信号通路有着不同的调控功能,但都可以抑制NF-κB的活化。有研究进一步表明,β-arrestins既可以和TRAF(TNF receptor-associated factor)6相互作用进而抑制下游NF-κB的活化,也可以直接和IκB(inhibitor kappa B)α结合并阻止后者磷酸化和降解从而负调NF-κB。总之,β-arrestins在TLRs信号通路的调控中具有重要作用。TLRs信号通路以及炎症介质在RA中的重要作用已经得到广泛的证实和认可。因此,β-arrestins调控TLRs信号通路和炎症介质表达的功能预示着其可能在RA中具有重要作用。但是,β-arrestins在小鼠RA模型中的表达变化以及功能作用至今仍没有研究报道。因此,本论文旨在系统研究β-arrestins在小鼠类风湿性关节炎模型中的作用及其分子机制。 我们首先检测了胶原性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)小鼠脾组织及各种脾免疫细胞中β-arrestin 1和2的表达量。结果表明,与对照小鼠相比,β-arrestin 1的表达量在CIA小鼠脾组织中无明显变化,而β-arrestin 2的表达量则有所提高;在CD4+T细胞和DCs中,β-arrestin 1和2的表达量有显著上调;而在CD8+T细胞和巨噬细胞中,β-arrestin 1的表达量却明显下降,但β-arrestin 2的表达量却不变。大量研究表明,关节成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)在介导RA炎症反应和软骨损伤中具有至关重要的作用。接下来我们重点考察了β-arrestins在RA小鼠膝关节组织和FLS中的表达量变化。通过使用两种RA模型小鼠:胶原性关节炎(CIA)小鼠和人类TNFα转基因(human TNFαtransgenic,TNFtg)小鼠,我们测定了β-arrestins在RA模型小鼠后腿膝关节组织和FLS中的表达量。我们的研究结果第一次证实了β-arrestin 1和2在RA模型小鼠膝关节组织和FLS中表达量的上调。通过使用在RA中高度表达的炎症相关因子TNFα、LMW-HA以及HMGB1体外刺激FLS,我们的研究结果表明,TNFα和LMW-HA可以上调FLS中β-arrestin 1和2的表达量,而HMGB1只上调FLS中β-arrestin 1的表达量。使用PI3K、MEK、JNK和p38信号通路的特异性抑制剂,我们发现TNFα或LMW-HA诱导的FLS中β-arrestin 2表达量的上调可以被p38的抑制剂SB203580所阻止。因此,FLS中β-arrestin 2的表达量变化或许受p38信号通路的调控。为了研究β-arrestins在FLS中对炎症反应的调控作用,我们测定了β-arrestins过表达或缺失对LMW-HA活化诱导的FLS中炎症介质的表达量的影响。结果表明,β-arrestin 1过表达可以上调体外活化FLS中产生的炎症细胞因子,β-arrestin 1缺失则导致体外活化FLS中炎症细胞因子表达量的下降。而β-arrestin 2过表达却明显抑制体外活化FLS中炎症细胞因子的表达。为了进一步研究β-arrestin 2对RA中炎症反应的调控作用,β-arrestin 2的基因敲除(KO)小鼠和对照组小鼠被用于建立胶原抗体诱导的关节炎模型(collagen antibody-induced arthritis,CAIA)。研究结果显示:与对照组CAIA小鼠相比,β-arrestin 2缺失的CAIA小鼠的关节炎症状和滑膜组织中的炎症反应更为严重。这些研究结果首次揭示了β-arrestin 1和β-arrestin 2对RA中炎症反应的不同调控功能:β-arrestin 1在FLS中正调控炎症反应,而β-arrestin 2则在FLS中负调控炎症反应并延缓RA的进程。 综上所述,本论文的研究成果揭示了RA中调控炎症反应的新机制,β-arrestin 1和2有可能成为治疗RA和其他自身免疫性疾病的新的潜在靶标。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R593.22

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