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《吉林大学》 2012年
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基质金属蛋白酶2诱导大肠癌肿瘤细胞增殖与侵袭的试验研究

董玮  
【摘要】:结直肠癌(CRC)现阶段是西方国家中死亡率居第3位的恶性肿瘤,在全世界每年造成约655000人死亡。虽然结直肠癌在中国的发病率低于西方国家,但近年来其在中国发病率呈增高趋势,已经成为最常见的恶性疾病之一。尽管近年来在世界范围内对结直肠癌的信号传导通路因子已有了深入的研究理解,但我们发现的针对肿瘤预后和治疗的生物标志物的数量还是相对有限的。 二型基质金属蛋白酶(MMP-2)是基质金属蛋白酶家族(MMPs)的成员,MMPs的主要作用是参与细胞外基质的降解这一生理过程,例如胚胎发育、繁殖、血管生成及组织重构,并且参与一些疾病发展过程中,如关节炎和肿瘤的侵袭和转移。在过去的几年中,基质金属蛋白酶家族的过度表达已经作为肿瘤的生物标志物及癌症的不良预后标志进行了一系列深入研究,其中大肠癌就是研究热点之一。MMP-2基因编码的酶可以降解细胞基底膜的主要结构成分—IV型胶原蛋白,从而在促进肿瘤细胞侵袭和转移的过程中起到了重要作用。相关研究已经在大肠癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌及卵巢癌中检测到了基质金属蛋白酶2的过表达。然而,基质金属蛋白酶的表达和结直肠癌的临床病理特征之间的相关性,以及其在结直肠细胞癌变过程中的功能还没有得到充分阐明。 在本试验研究中,我们评估了二型基质金属蛋白酶(MMP-2)在大肠癌组织中的表达情况,并分析其在组织中的表达与肿瘤临床病理特征的相关性。经研究发现,基质金属蛋白酶2蛋白在大肠癌组织中的表达高于正常组织,差异具有统计学意义。并且,MMP-2在大肠癌组织中的表达量与肿瘤的大小、淋巴结转移数、远处转移、肿瘤Dukes'分期、肿瘤的侵袭度具有统计学意义上的正相关性。基质金属蛋白酶的表达较高的患者的平均生存时间、中位生存时间明显短于基质金属蛋白酶表达低的患者,差异具有统计学意义。多元分析结果表明,基质金属蛋白酶的表达水平可能是一个衡量大肠癌患者的生存及预后的独立指标。我们使用慢病毒介导的shRNA技术使大肠癌细胞系中MMP-2的表达沉默后,发现与对照组大肠癌细胞相比较,实验组的大肠癌细胞增殖、集落形成及肿瘤细胞生长的侵袭性受到明显抑制。我们观察到大肠癌细胞中,血管内皮生长因子(VEGF)和膜型基质金属蛋白酶-1(MT1- MMP)的蛋白表达水平在随着MMP-2表达下调而减少。因此,我们的研究表明,MMP-2是一个与癌变及大肠癌细胞转移相关的重要因素,并且MMP-2可能通过上调VEGF和MT1 - MMP的表达水平促进大肠癌肿瘤细胞的生长和侵袭。因此MMP-2为大肠癌治疗提供了一个可能的潜在的目标靶点。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R735.34

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【参考文献】
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