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《吉林大学》 2014年
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组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在红细胞发育中的作用

杨涛  
【摘要】:组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDACs)是一种蛋白修饰酶,可以从乙酰化的底物的赖氨酸上移除乙酰基,与另外一个向底物赖氨酸上添加乙酰基的蛋白家族-组蛋白乙酰基转移酶(Histone Acetyl-transferase,HAT)保持细胞内功能蛋白和组蛋白的乙酰化程度,从而通过它们调节细胞的周期,增殖和分化。GATA-1转录因子,具有DNA的WGATAR识别结构域,可以结合到DNA上,在血细胞的发育初期中发现GATA1的表达量逐渐升高并代替GATA2结合到靶基因上游的启动子和增强子区域的GATA结合位点上,通过与其招募的蛋白或复合物的活性不同,调节GATA1靶基因的表达,从而在血细胞发育的初期发挥重要作用。 GATA-1敲除的小鼠被证明在E10.5到E11.5天的时候死于贫血性白血病,进一步证明GATA1在血液形成中的重要作用。FOG1(Friend of GATA1),作为GATA1正向调节的靶蛋白,其敲除的小鼠与GATA1敲除的小鼠表型相似。FOG1具有与GATA1直接结合的锌指结构,文献报道包含HDAC1和HDAC2的NuRD复合物可以通过与FOG-1的直接作用而与GATA-1间接相互作用,但是目前还不清楚为什么作为转录抑制复合物的NuRD一直存在于无论是GATA1激活或是GATA1抑制的靶基因调控区域。本论文通过实验证明HDAC1可以和GATA-1直接相互作用,而GATA-1与HDAC1的作用以及HDAC1的乙酰化修饰在血细胞的发育过程中,对GATA-1的靶基因的表达有重要的调控作用,即GATA-1与HDAC1的作用对GATA-1调节的靶基因有抑制作用,而这种抑制作用可以在HDAC1乙酰化的情况下转变为激活作用。本论文阐明了HDAC1作为一种普遍认为是转录抑制因子的蛋白,在其被乙酰化后失去其去乙酰化活性,进而可以转变成转录激活因子,并在多个血细胞的分化模型上证明了这个理论。同时HDAC6作为一种可以同时存在于细胞质和细胞核中的去乙酰化酶,其在血细胞的终末发育成熟阶段也起到了重要的调节作用,本论文研究发现HDAC6knock down的血细胞系MEL,在其终末发育的排出细胞核阶段有一定缺陷,表现为细胞核不能完全排除,从而导致完全发育成熟的红细胞数量明显降低。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R3411

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