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NRP1在非小细胞肺癌辐射抗性中的作用及分子机制

董娟聪  
【摘要】:由于环境污染(特别是雾霾)逐年加重和烟草消费的持续增长,肺癌的发病率和死亡率近年来一直呈上升趋势,而在所有肺癌患者中,非小细胞肺癌约占80~85%,其中70%的患者首次确诊时已发展至晚期,无法进行有效的根治性手术切除,只能采用单纯放疗或放、化疗结合手段治疗。与小细胞肺癌相比,非小细胞肺癌对放疗更耐受,因此逆转非小细胞肺癌的辐射抗性是目前亟待解决的问题。 NRP1是一种跨膜糖蛋白,在多种肿瘤细胞上高表达,且与肿瘤的恶性度呈正相关。我们前期的研究表明,电离辐射可以增强NRP1在Treg细胞上的表达,而Treg细胞可以促进肿瘤的发展。那么肿瘤细胞在受到电离辐射作用后NRP1是否也会升高?NRP1与肿瘤辐射抗性是否有关? 本研究通过检测5种不同病理类型人非小细胞肺癌细胞株NRP1的基础表达水平,观察X射线作用后各细胞株的增殖抑制程度,从5种细胞中筛选出NRP1表达最高、且对电离辐射最不敏感的A549细胞作为研究对象,进行深入研究。首先,构建NRP1不同表达水平的A549细胞模型,系统地研究NRP1表达水平的改变对A549细胞辐射敏感性的影响,证实了NRP1可以诱导A549细胞辐射抗性增强;其次,通过基因芯片技术筛选NRP1和电离辐射共同调控的基因,寻找出NRP1参与A549辐射抗性形成所启动的信号通路,并进一步验证其功能。研究结果表明,NRP1和电离辐射共同调控的基因有784个,这些基因主要参与细胞增殖分化、凋亡、周期进程等。同时发现,与电离辐射相关的信号通路(PI3K-Akt、MAPK-ERK、NF-κB及TGFβ)上的关键基因也受NRP1和电离辐射共同调节。随后,通过多次大剂量的X射线照射,建立A549辐射抗性细胞模型(A549RR),进一步探讨NRP1与非小细胞肺癌辐射抗性之间的关系。研究结果表明,A549RR细胞NRP1表达水平显著高于亲本细胞(A549),再次证实NRP1与A549细胞的辐射抗性有关。最后,我们通过建立靶向抑制NRP1的A549(shNRP1-A549)细胞及A549亲本细胞的荷瘤裸鼠模型,观察shNRP1与电离辐射联合作用的抑瘤效果及分子机制。体内实验结果显示,shNRP1可以协同辐射明显抑制移植瘤的生长,其抑瘤效果可能与电离辐射的直接杀伤作用及抑制NRP1后一系列信号通路的改变有关。总之,通过体内、外实验充分证明,NRP1的表达与A549细胞的辐射抗性有关,并通过启动VEGF、PI3K-Akt、MARK-ERK、P38、NF-κB及TGFβ等多条信号传导通路发挥作用。本研究将为非小细胞肺癌的放射抗拒机制提供实验基础,为临床制定非小细胞肺癌患者的个体化治疗方案提供理论依据,同时为放射增敏剂的研发提供新的靶点。


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