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食醋对小鼠溃疡性结肠炎的预防作用及机制研究

申凤鸽  
【摘要】:溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种慢性、间断复发的胃肠道炎症,影响全世界数以百万人的健康。现代医学认为,UC与肠道微生物失调引起的黏膜免疫系统的激活和上皮屏障的破坏有关,受遗传因素的影响。肠道微生物与肠道黏膜关系密切,它不仅为肠道提供营养,而且在肠道免疫细胞成熟过程中起重要的作用。宿主与肠道微生物是互利共生的关系,当肠道微生物失调时,它能刺激黏膜产生过度的免疫反应,进一步导致疾病的发生。肠道微生物既可以激活先天免疫反应,包括树突状细胞和其他抗原递呈细胞,又可以刺激T细胞增殖。另一方面,微生物群失调导致致病性细菌增加而有益细菌的水平降低。UC患者黏膜屏障功能减弱或者存在缺陷,致病性的细菌附着并侵入结肠黏膜,引起溃疡和结肠黏膜炎症。研究发现,黏附侵袭性大肠杆菌与UC的发生密切相关。此外,与健康者相比,UC患者的肠道中条件致病菌数量显著增加,而双歧杆菌、乳杆菌的数量显著减少。长期以来,UC是西方发达国家的常见病,这与西方饮食生活方式有关。摄入过量的动物脂肪、蛋奶制品及较少的膳食纤维是UC发病率攀升的重要原因。随着生活水平的提高和西方饮食生活方式的引入,UC在中国等发展中国家的发病率也逐年上升。目前,我国治疗UC仍以传统的药物治疗为主,药物的副反应及其高昂的费用给病人带来了沉重的负担,大大降低了他们的生活质量。因此,寻找健康的、低成本的、且对肠道细菌平衡有益的食疗方案是非常必要的。近年来,天然的食品添加剂在预防和治疗疾病方面的运用增加,但是缺乏药效和相关分子机制的分析。基于健康的观点,食醋比药物更常用,并且其应用广泛、成本低廉,长期食用对身体无害。食醋由高粱、大豆和大米等发酵而成,是日常生活中的一个重要调味品,食醋的主要成分是乙酸,带有酸涩和辛辣味,常见的食醋一般含4-6%的乙酸。在古代中国,中医中就用醋治疗疾病。李时珍在其著作中指出:醋可以散瘀、治疗黄疸、减弱黄汗、治疗炎症疾病。在古希腊希波克拉底时代,醋已经作为抗真菌和抗细菌制剂用于治疗多种感染和疾病,包括咳嗽、头虱、昆虫叮咬、疣、耳部感染和创伤等。最近的研究表明,乙酸有多种药理活性,包括抗菌活性、抗病毒活性,抗炎活性、降血压和降血糖活性等。特别是Shizuma等发现kurozu(一种日本黑醋)具有抗结肠炎活性,该研究很有意义,但是缺乏机制阐述。因此,我们对食醋能否预防治疗结肠炎及其潜在的分子机制做深入研究。本研究采用3%(w/v)的葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium,DSS)诱导建立小鼠UC模型,评价食醋及主要成分乙酸对UC的预防作用。在体内实验中,5%食醋(0.3%乙酸)自由饮用28天,接着自由饮用5天3%DSS溶液。在整个实验期间定期称量体重,DSS处理期间观察腹泻和粪便隐血情况。为了进一步确证食醋的抗炎活性,体外实验检测了食醋对ATP或LPS诱导的THP-1细胞的NLRP3炎性体和MAPK影响。体内实验结果显示,食醋的预处理可缓解UC小鼠的体重下降、腹泻程度和粪便隐血程度、降低疾病活动指数(Disease active index,DAI)评分及抑制结肠长度缩短。这些结果提示食醋减轻了UC小鼠病情的严重程度,初步体现食醋具有预防UC的作用。进一步的组织病理检查结果显示,与DSS模型组相比,食醋(乙酸)处理组小鼠的结肠组织病变程度较轻;食醋(乙酸)处理组小鼠的结肠组织病理损伤评分较DSS组显著降低。此外,食醋(乙酸)显著降低盲肠内容物刺激的盲肠淋巴结细胞和结肠组织自分泌的IL-17A、TNF-α、INF-γ和IL-12/IL-23p40的水平。Western blot实验结果显示,食醋(乙酸)有效抑制THP-1细胞、结肠组织和脾脏组织中NLRP3炎性体相关蛋白ASC、Caspase-1、IL-18、IL-1β的表达及ERK、P38和JNK磷酸化水平,并能降低结肠组织自分泌的IL-1β和IL18的水平。同时,食醋(乙酸)也显著抑制结肠组织和脾脏组织中Bip、ATF6和CHOP的水平,并且降低了结肠组织和脾脏组织中Bax、caspase-3、caspase-8和caspase-9的表达。免疫荧光结果显示,食醋(乙酸)组结肠组织中Bip和caspase-3较DSS模型组表达减少。从收集的食醋(乙酸)干预28天的小鼠粪便中发现,包括乳酸杆菌、双歧杆菌及粪肠球菌在内的产乳酸或乙酸的细菌数量增加,而大肠杆菌数量减少。结果提示,食醋(乙酸)可能不仅通过下调Th1和Th17细胞的反应、抑制NLRP3炎性体和MAPK的激活,起到抑制UC炎症反应的作用;而且食醋(乙酸)降低ER介导的细胞凋亡,起到保护UC的作用。另外,产乳酸和乙酸的肠道细菌也对UC小鼠起到有益的保护作用。综上所述,食醋通过改善肠道细菌平衡,调节肠道黏膜免疫反应,起到保护UC的作用。因此,食醋对小鼠结肠炎的保护作用,提示食醋具有潜在的预防UC的作用,并作为一个新的膳食策略预防UC的发生。


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