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马来酸阿法替尼的合成及质量标准研究

金洋  
【摘要】:肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率逐年增长极快。其中非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中所占比例最大。近些年来,通过不断对NSCLC发生和发展的机理进行深入研究,人们发现了一些治疗NSCLC的分子靶向药物。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)便是最先用于临床靶向治疗的抗肿瘤药物之一。马来酸阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)研制开发并生产的口服分子靶向药物,是一种对表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)具有强效、不可逆的双重抑制作用的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),2013年7月获美国FDA核准上市,适用于EGFR外显子19缺失突变或外显子21(L858R)替代突变的转移性NSCLC的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者,也是治疗EGFR-TKIs耐药的二、三线靶点药物。本文根据相关文献,列举了四条马来酸阿法替尼的主要合成路线。本试验以关键中间体N-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-喹唑啉为起始原料,经氢化还原、缩合、Wittig-Horner反应及成盐得到终产物马来酸阿法替尼,总收率达到44.1%。该合成路线操作简单,成本低,收率高,适于工业化大规模生产。各中间体与目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱得到确证。本文根据马来酸阿法替尼的特点和药品注册标准等,对自制马来酸阿法替尼的质量控制方法进行了研究,主要包括性状、溶解度及有关物质、残留溶剂、含量等方面指标。分别采用HPLC法检查有关物质和测定含量,采用GC方法检查残留溶剂。结果显示,本品性状稳定,本研究建立的马来酸阿法替尼原料药有关物质、残留溶剂和含量的测定方法准确可靠。这为马来酸阿法替尼原料药的产品质量控制提供了准确可行的分析方法,同时也证明了本路线所得的马来酸阿法替尼质量稳定、安全可控,进一步验证了本合成路线的优势。


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