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《吉林大学》 2017年
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基于血管紧张素转化酶2的人参总皂苷多系统保护作用研究

江一川  
【摘要】:肾素-血管紧张素系统(RAS)是机体重要而复杂的体液调节系统,它主要由血管紧张素转化酶1(ACE)/血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)/血管紧张素1型受体(AT1)和血管紧张素转化酶2(ACE2)/血管紧张素1-7(Ang 1-7)/Mas受体(Mas)两个轴组成。ACE/Ang Ⅱ/AT1轴的主要生理功能有收缩血管平滑肌、促进醛固酮和加压素释放、增加肾小管水钠重吸收、激活交感神经系统、促进细胞生长和迁移;其异常激活可造成机体血压升高,在组织器官中促进炎症、氧化应激和纤维化等病理损伤。ACE2/Ang 1-7/Mas轴与ACE/Ang Ⅱ/AT1轴具有相反的作用:ACE2可以降解Ang Ⅱ,直接抑制AT1的激活;也可以通过降解产物Ang 1-7激活Mas,拮抗AT1的作用。这两个轴在体内互相制约,维持着RAS的动态平衡。人参是中医药学领域最重要的补益药之一,人参中所含的最主要的活性成分是人参皂苷。以人参皂苷类物质为主要成分的中成药,广泛被用于多种慢性疾病的辅助治疗,如高血压、糖尿病、高脂血症和肿瘤等。上述疾病都是全身性的、累及多个系统的疾病,人参皂苷在辅助治疗的过程中发挥了多系统的保护作用。这种多系统保护作用与ACE2/Ang 1-7/Mas轴的作用存在诸多的相似之处。我们推测激活ACE2/Ang 1-7/Mas轴可能是人参皂苷发挥多系统保护作用的重要机制之一,故开展本研究对其进行初步的验证。我们首先使用人参根总皂苷(GTS)对自发性高血压大鼠(SHR)进行治疗,观察其是否能抑制SHR的心肌肥厚,以及对SHR心脏的保护作用是否与激活ACE2/Ang 1-7/Mas轴相关。我们还设置了抑制剂对照组,使用Mas的抑制剂A779抑制Ang 1-7对Mas的激活,观察其能否阻断GTS心脏保护作用。实验结果显示GTS确实能抑制SHR大鼠的心肌肥厚,这一作用不依赖于对SHR血压的调控,也不会被A779阻断。机制研究显示GTS对SHR心脏的保护作用确实与ACE2/Ang 1-7/Mas轴相关,但主要是来源于上调了 ACE2的表达,增加了 Ang Ⅱ的降解,抑制了 Ang Ⅱ对AT1的激活,从而抑制了 ACE/Ang Ⅱ/AT1轴导致的心肌组织中的炎症、氧化应激、纤维化,Ang 1-7激活Mas的作用是次要的,因此使用A779抑制Mas的激活并不能阻断GTS对SHR的心脏保护作用。为了进一步检验ACE2对GTS心脏保护作用的重要性,我们构建了 ACE2基因敲除的小鼠(KO小鼠),采用皮下缓释Ang Ⅱ(1.5mg/kg·d)的方法建立心肌肥厚模型,对比GTS的心脏保护作用在KO小鼠和野生型小鼠(WT小鼠)身上的异同。实验结果显示GTS能够通过上调了 ACE2的表达、增加Ang Ⅱ的降解抑制Ang Ⅱ诱导的WT小鼠心肌肥厚,但不能抑制Ang Ⅱ诱导的KO小鼠心肌肥厚。说明GTS的心脏保护作用依赖于对ACE2的调控,依赖于通过下调心肌组织中的Ang Ⅱ水平抑制心肌组织中的炎症、氧化应激和纤维化。皮下缓释Ang Ⅱ同时也会造成肾脏的损伤,因此我们在进行上文提到的GTS抑制小鼠心肌肥厚的研究时,同时留取了肾脏标本开展研究,观察GTS对肾脏是否具有保护作用,这种保护作用在WT小鼠和KO小鼠身上有何异同。实验结果显示GTS同样也能通过上调了 ACE2的表达、增加Ang Ⅱ的降解抑制Ang Ⅱ诱导的WT小鼠肾脏损伤,但不能抑制Ang Ⅱ诱导的KO小鼠肾脏损伤。说明GTS的这种肾脏保护作用也依赖于对ACE2的调控,依赖于通过下调肾脏组织中的Ang Ⅱ水平抑制肾脏组织中的炎症、氧化应激和纤维化。为了进一步验证GTS的肾脏保护作用和ACE2的相关性,我们使用自发Ⅱ型糖尿病的db/db小鼠,观察GTS对糖尿病肾病的改善作用。实验结果显示GTS能显著降低db/db小鼠血清中肌酐和尿素氮的水平、改善其肾功能,减轻高血糖导致的肾脏病理学改变,这种肾脏保护作用不依赖于对血糖的调节。GTS在改善db/db小鼠糖尿病肾病的同时,伴有对肾脏组织中ACE2表达水平的上调和Ang Ⅱ水平的下调,以及对炎症、氧化应激和纤维化的抑制。说明上调肾脏组织中的ACE2是GTS对糖尿病肾病的改善作用的重要机制之一。db/db小鼠除了患有糖尿病肾病,同时也患有高脂血症和非酒精性脂肪肝,我们同时观察了 GTS对其非酒精性脂肪肝的改善作用。实验结果显示GTS能显著降低db/db血清中的谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性、改善其肝功能,减轻肝细胞的脂肪变性,这种肝脏保护作用不依赖于对血脂的调节。GTS在改善db/db小鼠非酒精性脂肪肝的同时,伴有对肝脏组织中ACE2表达水平的上调和Ang Ⅱ水平的下调,以及对炎症、氧化应激和纤维化的抑制。说明上调肝脏组织中的ACE2是GTS对非酒精性脂肪肝的改善作用的重要机制之一。以上五部分的研究说明:GTS在三种不同的致病因素下,对循环系统(心)、泌尿系统(肾)、消化系统(肝)均有着显著的保护作用。上调组织中的ACE2表达水平,增加Ang Ⅱ的降解,抑制组织中的炎症、氧化应激和纤维化,是GTS发挥这种多系统保护作用的重要机制之一。我们在前文中的推测得到了初步的证实,但是要完整地阐述人参皂苷的多系统保护作用与ACE2/Ang 1-7/Mas轴之间的关系,仍需要使用更多的动物疾病模型去验证。同时,人参皂苷的多系统保护作用也可能与其它全身性的调节机制相关,这些都需要进一步的研究去证实。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R285.5

【参考文献】
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