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《吉林大学》 2018年
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Hmgb在小鼠子宫蜕膜化过程中的作用及调节机制

王凯  
【摘要】:为了建立胚泡着床和维持胚胎的进一步发育,小鼠和人的子宫内膜经历蜕膜化过程,该过程是由雌激素和孕酮引发,使子宫内膜基质细胞分化为蜕膜细胞,并获得上皮样细胞表型。高迁移率族蛋白B(High mobility group box,HMGB)家族分子不仅是非组蛋白家族中的主要成员,而且也是高迁移率族蛋白质(High mobility group protein,HMG)超家族中的主要成员。HMGB家族分子主要介导DNA依赖的一些生物学活性,如基因复制、转录及DNA损伤等生理过程。一旦HMGB家族分子的表达发生紊乱就会导致许多基因的表达发生上调或下调。哺乳动物HMGB家族包括4个成员,即HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGB4。HMGB家族分子是一类动态的蛋白质,可通过弯曲DNA分子使转录因子和其他核蛋白结合到它们的结合位点。HMGB蛋白家族是HMG超家族中研究较多的一类,主要参与胚胎发育、细胞增殖和分化、基因表达及其分子调控机制,但对于其在小鼠子宫蜕膜化过程中的作用及调节机制尚未见报道。本研究采用原位杂交、过表达载体构建、RNA干扰及荧光定量PCR等方法对Hmgb在小鼠胚胎着床和蜕膜化过程中的作用进行研究。结果发现,Hmgb1 m RNA在小鼠早期妊娠第2-3天的子宫上皮内有明显表达,但在妊娠第4天的子宫内未见其表达。随着胚胎着床的启动,在胚胎植入周围的子宫基质细胞中可大量Hmgb1的表达。同时,在妊娠第6-8天的子宫蜕膜细胞中可见大量Hmgb1 m RNA的表达。Hmgb1可显著促进子宫基质细胞的增殖,并且可以诱导子宫蜕膜化标志性分子Prl8a2的表达。在子宫基质细胞中,添加c AMP类似物8-Br-c AMP可显著上调Hmgb1的表达,而这种上调作用可被PKA信号通路抑制剂H89消除。通过特异性si RNA降低Hmgb1的表达可阻碍8-Br-c AMP诱导下的Prl8a2表达的上调。进一步研究证明,Hmgb1是子宫基质细胞分化过程中Klf5发挥功能的关键分子。抑制Bmp2可显著阻止由Hmgb1过表达引起的Prl8a2表达上调效应,而添加外源r BMP2可逆转Hmgb1si RNA对Pr18a2表达的抑制作用。Hmgb2 m RNA在小鼠早期妊娠第1-2天子宫中未见表达,在早期妊娠第3天子宫上皮(子宫腔和腺体)中高表达,在早期妊娠第4天子宫腔周围基质细胞中有少量表达,在早期妊娠第5天的胚泡及子宫腔周围基质细胞中高表达,在早期妊娠第6-8天和人工诱导蜕膜化子宫的蜕膜化区域中广泛表达且表达部位相同。同时也发现,Hmgb2 m RNA的表达依赖于囊胚的存在,且Hmgb2属于雌激素依赖性分子。在体外培养的子宫基质细胞中,Hmgb2可促进子宫基质细胞增殖和分化;而Hmgb2对蜕膜化细胞的增殖未见影响,但对蜕膜化细胞的分化起抑制作用。c AMP和类固醇激素可显著抑制子宫基质细胞中Hmgb2的表达。Hmgb3 m RNA在早期妊娠子宫中存在一种动态的表达模式,且主要定位于妊娠第6-8天的子宫蜕膜区。这与人工诱导蜕膜化模型中的结果一致,即子宫腔内注油后蜕膜化基质细胞中Hmgb3表达的升高。在卵巢切除小鼠的子宫腔上皮细胞中,雌激素可诱导Hmgb3m RNA表达的积累,这主要取决于植入胚泡的存在。与此同时,Hmgb3不仅可促进子宫基质细胞增殖,而且还可诱导子宫蜕膜化标志性分子Prl8a2表达的升高。进一步分析表明,Hmgb3可能调控子宫基质细胞中Ptn的表达。此外,使用特异性si RNA沉默Ptn表达可以削弱由Hmgb3过表达引起的Prl8a2表达的增加,而Ptn过表达可逆转Hmgb3 si RNA对Pr18a2表达的抑制作用。综上所述,Hmgb家族分子与小鼠胚胎着床和蜕膜化过程密切相关,Hmgb可能在小鼠蜕膜化过程中发挥重要作用。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:S814.1

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