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《吉林大学》 2018年
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内侧缰核-脚间核通路在抑郁大鼠快感缺失行为中的作用

徐春鹏  
【摘要】:缰核(labenular,Hb)是连接边缘前脑和边缘中脑的重要结构,由内侧缰核(medial habenular,MHb)和外侧缰核(lateral habenular,LHb)组成。外侧缰核在脑的高级功能和情感障碍性疾病中的作用引起人们极大的兴趣,我们实验室已经证明外侧缰核的活动度可以影响中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)五羟色胺(serotonin,5-HT)系统功能,进而在抑郁症发病中发挥重要作用。然而,MHb的联系同样广泛,其在精神心理疾病中的作用不该被忽视。近些年,对MHb的研究开始增多,MHb通过后屈束(fasciculus retroflexus,Fr),控制脚间核(interpeduncular nucleus,IPN)调控中脑单胺递质系统,包括中缝背核的五羟色胺递质系统及腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)/黑质(substantia nigra pars compacta,SNc)的多巴胺(dopamine,DA)递质系统。MHb-IPN通路参与调控多种生理功能,这些生理功能的障碍可能导致许多精神类疾病,如疼痛、儿童多动症、焦虑和恐惧、成瘾和戒断等。因此MHb-IPN通路可能在抑郁症中发挥一定的作用。对MHb-IPN通路的研究有助于更全面的认识缰核在抑郁症中的作用,并进一步探究抑郁症相关的神经环路及分子机制。方法:(1)观察抑郁大鼠MHb-IPN通路活动度的变化。使用慢性温和不可预测性应激刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)制备抑郁大鼠模型,使用组化染色法、氧化还原法测定CUMS大鼠MHb、IPN细胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase activity,CCO)的活性。(2)观察CUMS大鼠IPN中特异性分子P物质(substance P,SP)变化及快感缺失行为相关受体多巴胺D2受体(D2R)蛋白在伏隔核(accumbens nucleus,NAc)表达的改变。使用ELISA法检测CUMS大鼠IPN中SP含量的变化。使用Western Blot法检测CUMS大鼠NAc中D2R蛋白表达的变化。(3)观察抑制MHb活动度对CUMS大鼠抑郁样行为的影响。对CUMS大鼠MHb进行电损毁和假手术,检测两组大鼠糖水偏爱实验(sucrose preference test,SPT)中蔗糖消耗百分比及强迫游泳实验(force swimming test,FST)中不动时间的变化。(4)观察抑制MHb活动度对CUMS大鼠IPN神经元活动度、IPN中SP含量及NAc中D2R蛋白的影响。对CUMS大鼠MHb进行电损毁和假手术,使用氧化还原法测定两组大鼠IPN细胞色素C氧化酶活性的改变,使用ELISA法检测两组大鼠IPN中SP含量的变化,并使用Western Blot法检测两组大鼠NAc中D2R蛋白表达的变化。(5)观察IPN中SP含量增加对大鼠快感缺失行为的作用,以及对NAc中D2R的影响。在正常大鼠IPN内行套管埋植,并微量注射SP,观察大鼠糖水偏爱实验中蔗糖消耗百分比的变化。使用Western Blot法检测IPN内微量注射SP后大鼠NAc中D2R蛋白表达的变化。(6)观察SP对IPN神经元电活动的影响。使用离体脑片神经元放电记录技术,检测SP灌流前后IPN神经元放电活动的变化。结果:(1)在28天的CUMS刺激后,大鼠蔗糖偏爱实验中蔗糖消耗百分比明显下降及强迫游泳实验中不动时间明显增加。与正常大鼠相比,CUMS大鼠MHb-IPN通路细胞色素C氧化酶活性显著增加。(2)与正常大鼠相比,CUMS大鼠IPN中SP的含量明显增加,NAc中D2R蛋白表达明显下调。(3)与假手术组相比,CUMS大鼠MHb损毁使糖水偏爱实验中蔗糖消耗百分比显著增加,而强迫游泳实验中大鼠不动时间没有明显变化。(4)与假手术组相比,CUMS大鼠MHb损毁使IPN中CCO活性显著降低,使IPN中SP含量明显下降,使NAc中D2R蛋白表达明显上调。(5)与对照组相比,正常大鼠IPN内微量注射SP后,糖水偏爱实验蔗糖消耗百分比明显减少,并且NAc中D2R蛋白的表达量显著降低。(6)离体脑片神经元放电记录结果显示,SP灌流后IPN神经元的放电频率显著增加。结论:(1)CUMS大鼠表现出快感缺失行为,MHb活动度增高,NAc中D2R下调,损毁MHb改善CUMS大鼠快感缺失行为,使NAc中D2R上调,提示MHb活动度增加可能与抑郁大鼠快感缺失行为有关。(2)IPN内SP增加可诱导出快感缺失行为,使NAc中D2R下调,同时SP增加使IPN神经元电活动增加,提示SP参与快感缺失行为并介导了MHb对IPN的兴奋作用。(3)MHb-IPN通路活动增强与抑郁大鼠快感缺失行为产生有关,SP介导了MHb对IPN神经元的影响。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R749.4

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