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《吉林大学》 2019年
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基于人造螺旋分子构建功能化超分子组装体

闫腾飞  
【摘要】:螺旋是生命体中常见的一种空间构象,它赋予了生物大分子许多独有的特性。例如DNA可以通过双股螺旋结构来执行遗传信息的复制、转录与翻译等功能。受到自然界的启发,科学家们利用化学手段,制备了各式各样的人造螺旋来模拟天然螺旋的结构和功能。然而,目前绝大多数研究工作都集中在单分子螺旋的性质和功能上,对于如何利用非共价驱动力,构建基于单分子螺旋的超分子组装体,并进一步探索其特殊的性质和应用仍然是一项巨大的挑战。在本论文中,通过利用分子内氢键和π-π共轭等驱动力,我们制备了三种不同类型的芳香螺旋寡聚物,并以这些人造螺旋为组装基元分别构筑了超分子离子通道、pH响应型呼吸囊泡、具有对映体选择性释放功能的囊泡等一系列功能化的超分子组装体。1.基于吡啶-哒嗪螺旋寡聚物的超分子离子通道作为生命体的基本单位,细胞无时无刻不在与外界进行能量和物质的交换,在这个过程中,细胞膜上各式各样的通道蛋白起到了至关重要的作用。然而天然通道蛋白的提取困难、价格昂贵、难以修饰等缺点却限制了科学家们的深入研究。因此利用化学合成的手段,构建人工离子通道成为近年来学者们的研究热点。在本章工作中,我们制备了一种基于吡啶-哒嗪螺旋寡聚物的超分子离子通道,实现了对碱金属离子(Li~+,Na~+,K~+,Rb~+)的跨膜传输。利用含有异丙基侧链的2,6-二羧基吡啶和3,6-二氨基哒嗪在干燥的DMF中直接聚合的方式,得到一种内径为0.6 nm,平均长度约为1.5 nm的芳香酰胺螺旋寡聚物。尽管这种螺旋寡聚物的长度并未达到磷脂双层膜的厚度,但是它却能够以分子间π-π堆积的方式,形成规则的超分子纳米管,由于螺旋结构具有脂溶性的异丙基侧链,且内腔含有大量呈电负性的N原子,所以,这种通过自组装方式形成的超分子纳米管具有良好的嵌膜能力,并可以实现碱金属离子的特异性识别与跨膜传输。利用圆二色谱、二维核磁、高分辨透射电子显微镜以及原子力显微镜等手段,对这种吡啶-哒嗪螺旋的结构以及其超分子组装体的形貌进行了详细的表征,利用荧光光谱、脂双层单通道电流实验对其离子识别与跨膜传输性能进行了测试。2.利用可折叠的喹啉螺旋寡聚物构建pH响应型呼吸囊泡天然弹性蛋白(例如肌联蛋白)中存在一个十分有趣的现象,那就是它们可以通过调控自身微观结构的解折叠-再折叠来实现某些特殊的功能,比如肌肉的伸缩与舒张就和肌联蛋白内部分子构象的解折叠-再折叠过程息息相关。近年来,随着人造折叠体的迅猛发展,使得在分子级别模拟弹性蛋白中的解折叠-再折叠构象变化成为可能。基于此,我们设计并合成了一种以喹啉衍生物为重复单元的螺旋寡聚物。这种喹啉螺旋表现出了对酸碱刺激响应的解折叠-再折叠行为,即向螺旋分子的溶液中加入酸时,其喹啉结构上的N原子会被质子化,从而破坏螺旋构象使其发生解折叠。相反地,当加入碱性溶液时,喹啉上的N原子发生去质子化,促使喹啉寡聚物由解折叠状态到折叠状态的转变。我们将偶氮苯基团修饰到这个螺旋寡聚物的N端,使其与α-环糊精(α-CD)在水溶液中复合,并进一步组装得到了规整的超分子囊泡结构。有趣的是,当通过改变pH来调节螺旋结构的解折叠-再折叠状态变化时,这种超分子囊泡并没有破裂而是发生尺寸大小的可逆变化,我们将其称之为“呼吸”囊泡。在这个过程中,囊泡的壁厚和通透性也随其尺寸的变化而发生可逆的变化。利用冷冻透射电子显微镜我们可以清楚地观测到囊泡壁可逆的薄-厚变化,而且在不同pH下的荧光分子泄露实验,以及载药囊泡对癌细胞的MTT实验也很好地证明这一点。3.利用手性螺旋分子构建具有对映体选择性释放功能的超分子囊泡除了螺旋的通道性质以及构象的解折叠之外,另一个被学者们广泛关注和研究的特点就是螺旋的手性。通过共价连接的方式在螺旋分子的N端或者C端引入手性基团,可以诱导出单一的左手或右手螺旋出来。研究表明,许多单手性的螺旋结构具有独特的对映体识别和拆分功能。本章工作中,我们将(1S)-莰基修饰到含有偶氮苯基团的喹啉螺旋四聚体的N端,对其进行手性诱导,成功地得到了单一的左手螺旋结构。利用偶氮苯基团与α-CD的主客体识别作用,我们将这种客体螺旋分子与α-CD在水溶液中以等摩尔比混合并进行组装,制备出结构规整的超分子囊泡。我们发现,这种以单手性螺旋作为构筑基元的超分子囊泡表现出传统囊泡所不具备的对映体选择性释放功能。我们采用普萘洛尔(一种常见β-受体抑制剂)作为药物模型分子,以外消旋混合物的形式将其包埋到囊泡的内部并研究其释放行为。结果表明,囊泡内R型普萘洛尔要比其S型的异构体优先被渗透出来,在这个过程中,囊泡壁上的左手螺旋客体分子对手性药物的选择性释放起到了至关重要的作用。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:O641.3

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