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《吉林大学》 2004年
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胰岛素样生长因子系统与子宫内膜异位症

苑春莉  
【摘要】:子宫内膜异位症(EMS)是育龄妇女常见良性疾病,以盆腔疼痛和不孕为特点。由于子宫内膜异位症的明确诊断需要开腹或者腹腔镜检查,不能在人群中大范围普查,所以人群中准确的发病率不是很清楚。但从接受手术或腹腔镜检查的妇女来看,子宫内膜异位症是育龄妇女的常见疾病,在主诉盆腔疼痛和不孕的妇女中的发病率估计为20-70%。子宫内膜异位症虽然是一种良性疾病,却具有类恶性行为,表现为细胞增殖、细胞侵袭和肿瘤样新生物生成等特点,它能够完全侵袭并且通过血液循环或者淋巴结向远处转移、播散。关于子宫内膜异位症发病机理的学说很多,包括:①子宫内膜异位种植学说;②上皮化生学说;③血行和淋巴播散学说;④免疫学说;⑤其它,如生长因子的作用,新生血管形成的相关因素,粘附因子的作用,异常增殖的相关因素(凋亡,癌基因等),其中异位种植学说被广泛接受,但所有这些学说都不能完全解释子宫内膜异位症的发病机制。由于子宫内膜异位症的表型相似,它们可能有共同的分子生物学基础。 本实验通过对子宫内膜异位症在位内膜、异位内膜与正常对照的IGF系统的检测,从分子水平探讨子宫内膜异位症的发病机理,发掘可能的诊治方向。 实验中应用ELISA方法检测血清发现子宫内膜异位症患者与正常对 WP=92 照组妇女增生期和分泌期血清IGF-1含量没有统计学差异,正常妇女血清IGF-1含量在增生期和分泌期也没有统计学差异。 应用免疫组化方法检测子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜及正常妇女的子宫内膜:IGF-1的表达阳性为棕黄色颗粒,分布于细胞浆。IGF-1在内膜异位症患者异位内膜,在位内膜和正常对照妇女的正常内膜腺上皮细胞的表达较间质细胞强。在患者的在位内膜和正常对照妇女的正常内膜的增生期和分泌期的表达没有显著差异。IGF-1在内膜异位症患者的在位内膜、异位内膜的表达较正常对照妇女的正常内膜的腺上皮细胞表达强,而各组间间质细胞间的表达没有统计学差异;IGF-1受体的表达阳性为棕黄色颗粒,分布于细胞浆。IGF-1受体在内膜异位症患者异位内膜,在位内膜和正常对照妇女的正常内膜腺上皮细胞阳性表达,在间质细胞中多数阴性表达,极个别表现有弱阳性的不排除制片过程中洗涤不净,染色液残留。腺上皮细胞中的表达明显较间质细胞强。IGF-1受体在内膜异位症患者的异位内膜中的表达较在位内膜和正常内膜强,以++--+++为主,而在在位内膜和正常内膜中以+--++为主差异有显著性。IGF-1受体在内膜异位症患者的在位内膜和正常对照妇女的正常内膜的腺上皮细胞间和间质细胞间的表达没有统计学差异。 体外培养在位和异位内膜报道多采用筛网分离法,我们通过离心法分离细胞,简化了操作步骤,减少了细胞损伤,在短期内获得了大量高纯度的在位和异位细胞。在位及异位间质细胞的外观形态特征相似。细胞平铺生长,梭形,外形轮廓不清楚,胞浆丰富透明,核圆居中。培养的细胞中细胞角蛋白染色阴性、波形蛋白染色阳性者占95%以上,表明培养的细胞纯度超过95%,苔盼蓝排斥试验检测细胞存活率超过95%,符合实验要求。 在培养成功的正常子宫内膜,子宫内膜异位症患者的在位内膜和异 WP=93 位内膜中加入不同药物浓度的那法瑞林,检测不同药物浓度作用下的IGF-1浓度。结果发现IGF-1在离体培养的子宫内膜间质细胞有分泌,用药后培养液中的IGF-1浓度降低,在正常内膜中药物浓度仅为10ug/l时IGF-1浓度即显著降低,在内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜中药物浓度达到100ug/l时IGF-1浓度显著降低。在不同的药物浓度下IGF-1浓度也存在统计学差异,3组均反映在1000ug/l和10000ug/l药物浓度之间没有显著性差异。另外,比较了相同药物浓度下正常内膜和子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜,均没有统计学差异。说明体外培养的各种内膜间质细胞可能表达相似的生物学特性,对于子宫内膜异位症的离体细胞研究模型可以应用在位内膜完成。用药后内膜分泌的IGF-1浓度显著降低说明IGF-1是治疗的中间环节。结合在肿瘤治疗中应用IGF-1的反义寡聚核苷酸可以抑制肿瘤生长,使肿瘤病灶减小甚至消失,IGF-1及其受体完全可以作为子宫内膜异位症选择性治疗的一个切入点。 RT-PCR结果显示:IGF-1,IGF-1受体和IGFBP-3在在位内膜,异位内膜和正常月经周期内膜均有局部表达。说明IGFs系统各种有效组分均可以在病灶局部合成,进一步证实了IGFs系统通过自分泌,旁分泌机制发挥生理作用。 综上所诉,本实验的意义在于:第一:在理论上阐述了胰岛素样生长因子系统,尤其是胰岛素样生长因子1及其受体是子宫内膜异位症的发病过程中的一个关键环节。第二,从蛋白质水平论证了胰岛素样生长因子1及其受体在子宫内膜异位症病灶中的分布。胰岛素样生长因子1及其受体广泛分布于正常内膜,内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜腺细胞,胰岛素样生长因子1在间质细胞也有较弱表达。而在病灶周围组织阴性表达。第三,建立了一套简便的子宫内膜间质细胞培养体系,并成功传代,细胞鉴定纯度在95% 以上,符合要求。第四,证实了胰岛 WP=94 素样生长因子系统在子宫内膜异位症发展中的作用是通过自分泌,旁分泌机制发挥作用的。第五,由于?
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R711.71

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