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《吉林大学》 2004年
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同种异体肾移植术后急性排斥反应临床诊断及免疫耐受监测实验研究

傅耀文  
【摘要】:同种异体肾移植是目前治疗终末期肾功能衰竭的重要手段。肾移植术后急性排斥反应是造成移植肾功能损伤的重要原因之一。本项课题通过临床应用和免疫耐受监测实验研究,在两个不同的侧面进行了肾移植术后急性排斥反应无创性临床诊断应用研究和微嵌合体与肾移植术后免疫耐受相关性的实验研究。 肾移植术后急性排斥反应的早期诊断和鉴别诊断,是临床器官移植界亟待解决的重要课题之一,而肾移植受者机体的免疫耐受状态直接影响排斥反应的发生频率和排斥的病理变化进程。因而,对肾移植术后急性排斥反应早期诊断的临床应用研究和受者的免疫耐受状态的实验研究,是两个紧密联系不可分割的重要组成部分。 本研究对吉林大学中日联谊医院泌尿外科2001年1月至2002年12月间因终末期肾功能衰竭而首次行同种异体肾移植的患者,联合应用超声及核素肾图,对术后常见的急性排斥反应(AR)、急性肾小管坏死(ATN),环孢素A中毒(CN)的诊断及鉴别诊断,进行横向比较,探讨二者联合应用诊断AR的价值。全部患者分为五组:①肾功能正常恢复组(Nor组)(n=75);②AR组(n=22);③ATN组(n=8);④ATN合并AR组(n=3);⑤CN组(n=5)。采用双功能彩色多谱勒超声仪观察指标:①移植肾的形态、大小;②皮髓质回声;③肾窦回声;④集合系统;⑤肾皮质处血管阻力指数(RI);⑥主肾动脉血流速度。核素99mTc-EC肾动态显像观察指标:①计算机连续采集并重建移植肾 WP=105 及尿路图像;②利用“感兴趣区”技术描绘移植肾的肾—时间放射性活性曲线(肾图)和膀胱—时间放射性活性曲线。 临床应用研究结果显示,超声出现以下四种情况之一,即可以明确诊断AR:①RI﹥0.85;②皮质出现片状无回声区;③移植肾体积增大50%以上;④肾窦回声消失。若以RI0.75作为诊断AR的指标,诊断AR的灵敏度为80%,特异度为98.86%,误诊率1.14%,漏诊率20%,阳性预测值为95.23%,阴性预测值为94.57%,正确诊断指数为0.76。同时发现, 超声动态监测移植肾预测AR的灵敏度为28%,阳性预测值为70%。ATN及CN的RI均小于0.75,可以利用RI排除ATN及CN。AR的肾图呈Grade 5型,恢复期呈Grade 4型,ATN呈Grade 2型,恢复期呈Grade 1型。如果Grade 3型出现在Grade 1或2型之后,高度怀疑ATN合并AR。肾图不能诊断CN。肾图诊断AR的灵敏度为88%,特异度98.86%,误诊率1.14%,漏诊率12%,阳性预测值为95.65%,阴性预测值为96.67%,正确诊断指数为0.87。 联合应用两项检查诊断AR,可以提高诊断价值,灵敏度为92%,特异度97.73%,误诊率2.28%,漏诊率8%,阳性预测值为92%,阴性预测值为97.73%,正确诊断指数为0.9。 本项临床应用研究证实:①超声和核素检查均可以对AR做出诊断,且联合检查能提高诊断效率;②两项检查同时提示AR时,患者发生AR的可能性为100%,应及时按AR处理;③单项检测阳性,具有重要的AR提示作用;④超声不能对ATN做出诊断,只能排除,而肾图可以对ATN做出诊断;⑤超声检查和核素检查对CN的诊断均无意义。本项研究表明联合应用超声检查和核素检查,对临床AR的诊断和鉴别诊断有重要意义。 免疫耐受是指受者移植后,移植物在没有外源免疫抑制条件下存活。嵌合是指在接受异体(或异种)移植物并长期存活的受者体内存在着供者骨髓来源的细胞,在受者体内长期存活并稳定传代,进而分化发育为多个细胞系,直接影响受者机体的免疫状态。为研究同种异体肾移植术后受者嵌合现象与免疫耐受间关系,本研究通过分子生物学方法对同种异体肾移植受者血浆及 WP=106 尿沉渣标本提取DNA和RNA,进行PCR和RT-PCR,检测Y染色体上特异片断,对嵌合阳性与阴性受者、发生排斥反应与未发生排斥反应受者进行比较。 研究结果:⑴ 应用Y染色体上特异片断所设计的三对引物进行PCR扩增,结果所设计的引物特异性强,灵敏度高,具有进行微嵌合体检测和免疫耐受研究的应用价值;⑵ 176例供者为男性的女性受体检测嵌合性,嵌合阳性者137例,占77.84%;嵌合阴性者39例,占22.16%。①嵌合阳性与阴性两组间比较,移植肾平均存活时间分别为8.9±3.7年和5.2±3.9年,P﹤0.05;嵌合阳性者发生过排斥反应的有15例,占10.95%,而嵌合阴性者为11例,占28.21%,P﹤0.05;②血肌酐嵌合阳性者74.3±32.5μmol/L,而嵌合阴性者为113.6±37.8μmol/L,P﹤0.05;③年感染发生率嵌合阳性与阴性者分别为1.3次/人/年和1.5次/人/年,P﹥0.05。⑶ 按生存期将病人分为A组(术后1~5年)、B组(术后5~10年)、C组(10年以上),嵌合阳性率分别为70.48%、86.49%、91.18%。对7例发生急性排斥反应病人的外周血及尿沉渣标本进行了嵌合体追踪检测,结果几乎所有病人于发生排斥反应及抗排斥治疗过程中均嵌合阴性。部分病人于治疗好转后短期内其嵌合检测结果不稳定,呈波动状态。 通过对本研究结果的综合分析得出以下结论:⑴ 应用Y染色体上特异片断所设计的三对引物进行PCR扩增,其特异性为100%并具有很高的敏感性;⑵ 同种异体肾移植术后受者嵌合阳性与阴性者相比具有更好的移植肾肾脏功能,更长的生存期及更低的排斥反应发生率;⑶ 同种异体肾移植术后受者生存期愈长其嵌合阳性率愈高;⑷ 同种异体肾移植术后受者
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R445

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