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《吉林大学》 2004年
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氟伐他汀对阿霉素肾病大鼠肾脏清道夫受体A基因表达的影响

王志宏  
【摘要】:脂质代谢异常与肾脏疾病关系密切,它既是许多肾脏病的临床症状之一,又参与了肾脏病的发生发展。八十年代以来越来越多的学者注意到脂质代谢异常与蛋白尿和肾小球硬化有关 。但肾脏病脂质代谢紊乱的基因调控机制,目前尚不清楚。近年来的动物实验及实验室研究发现,在脂质代谢及动脉粥样硬化的形成过程中,有一类称为清道夫受体(Scavenger recepter, SR)的细胞表面糖蛋白发挥了极其重要的作用。肾小球是一个特殊的微血管结构,其中的系膜细胞在起源,解剖、组化和收缩功能等方面与血管平滑肌十分接近,而且肾小动脉硬化与冠状动脉粥样硬化的病理改变亦有相似之处,因此考虑两者的发病机制可能类同。另有研究发现,在肾小球系膜细胞上也存在有清道夫受体,因此认为清道夫受体基因表达可能与肾脏病脂质代谢异常有关。目前有关清道夫受体(SR)的研究多侧重在心血管领域,即清道夫受体表达在动脉粥样硬化形成中的作用。在肾脏病领域,国内外仅见佛 WP=75 波酯或血管紧张素II(AngII)于体外诱导肾小球系膜细胞清道夫受体基因表达及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对其影响的报道,尚未见氟伐他汀对实验动物清道夫受体A(SR-A)基因表达的影响的研究报道。 阿霉素肾病(adriamycin nephrosis, AN)大鼠模型是目前研究肾病综合征的经典动物模型,它与人类微小病变肾病相似,以大量蛋白尿,低蛋白血症和高脂血症为特点,其发病机理与阿霉素诱导氧自由基产生及脂质过氧化形成有关。本研究以阿霉素肾病大鼠为研究对象,检测其尿蛋白排出量,肾组织匀浆丙二醛(MDA),过氧化物歧化酶(SOD)水平、血浆蛋白和血脂水平,以及清道夫受体基因表达,并观察羟甲基戊二酸甲酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂-氟伐他汀对上述指标和清道夫受体基因表达的影响以及电镜下的病理改变,目的是从分子水平探讨脂质代谢异常在肾脏病发生发展过程中所起的作用,为指导临床治疗提供理论依据。 选择雄性Wistar大鼠30只,体重210~250g,随机分为三组,即:正常对照组(N)6只,阿霉素肾病组(A)11只,治疗组(阿霉素肾病+氟伐他汀L)13只。用单次尾静脉注射阿霉素法制备阿霉素肾病大鼠模型。方法为用生理盐水配制成0.26%的阿霉素溶液,按0.25ml/100g体重的剂量尾静脉注射给药,注射阿霉素7天 WP=76 后,再随机取13只大鼠做为氟伐他汀治疗组,按10mg/kg/日体重的剂量,胃管灌注氟伐他汀,其它两组胃管灌入等体积的饮用水。于注射阿霉素后3天、7天、2周、3周、4周、5周、6周和7周,分别收集24h尿液,测量尿量,双缩脲法测定尿蛋白的含量,取1ml未知浓度的尿液,同标准溶液一样加入4ml的双缩脲试剂,保温后测定A540处吸光度。从标准曲线上查出与A540nm相对应的蛋白质含量。于第七周处死大鼠,取血清,用L-20全自动生化分析仪测定血清总蛋白(TP),白蛋白(ALB),总胆固醇(TC),甘油三脂(TG),高密度脂蛋白(HDL),低密度脂蛋白、载质蛋白A(ApoA),载质蛋白B(ApoB)等指标。取肾脏,用硫代巴比妥酸(TBA)法测定肾皮质匀浆的丙二醛(MDA)的含量,见下表: 肾组织匀浆MDA含量(nmol/mg·pr) = ×5×0.4× × ÷10÷mg·pr/ml 邻苯三酚自氧化法测定 肾皮质匀浆超氧化物歧化酶(SOD)活性。 WP=77 以JEM-1200EX型透射电镜观察各组大鼠肾脏超微结构,拍片。用RT-PCR和PCR法测定各组大鼠肾脏清道夫受体A(SR-A)基因表达水平, PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳, 以β-actin为阳性对照,紫外灯下照相,用Tanon GIS-1000型凝胶成像处理系统对每一样品PCR产物扩增的特异性片断(SR-A和β-actin)进行辉度扫描,以β-actin密度作为参考定量标准,数值以两者之积分吸光度的比值表示,以对照组的比值作为标准1.0。所有数据均采用平均数±标准差(±S)表示。显著性检验采用SPSS11.5软件,组间差异用方差分析或秩和检验进行统计学检验。P0.05认为具有显著性意义。 本研究结果显示:阿霉素肾病组大鼠尿蛋白排出量明显高于正常对照组和氟伐他汀治疗组(P0.05),电镜下可见肾小球上皮细胞足突融合,内皮细胞增生,严重者肾小球基膜增厚,模糊不清,内皮细胞呈连拱状。提示AN模型建立成功。阿霉素肾病组大鼠血清TP和Alb 水平低于正常对照组(P0.05),而TG,TC,HDL,LDL,ApoA和ApoB水平则高于正常对照组,阿霉素肾病组大鼠肾组织匀浆MDA值(2.85±0.37)高于正常对照组(2.17±0.23)和氟伐他汀治疗组(2.28±0.30)(P0.05),SOD值(2.34±0.74)低于正常对照组(2.48±0.62)和氟伐他汀治疗组(3.81±0.60)(P0.05),其肾脏清道夫受体A(SR-A)基因表达水平 WP=78 升高(1.06±0.05),氟伐他汀治疗后大鼠血清TP和Alb水平升高,TG,TC,HDL,LDL,ApoA和ApoB水平下降,MDA值和SOD值接近正常组,其肾脏清道夫受体A(SR-A)基因表达水平有所下降(0.84±0.06),与正常组水平(0.87±0.04)相当。电镜下可见大部分肾小球上皮细胞足突较好,仅见少部分上皮细胞足突融合。 阿霉素分子中的蒽醌基因在体内黄嘌呤氧化酶或P450还原酶等催化下,获得一个电子,形成半醌?
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R692

【参考文献】
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