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《吉林大学》 2004年
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白藜芦醇抗肿瘤作用的实验研究

林海  
【摘要】:白藜芦醇(3,4′,5-三羟基-反-均二苯代乙烯)是一种由 植物合成的应对抗外来病原的多酚类化合物,已在多种植物中被 发现。葡萄皮和红葡萄酒中白藜芦醇的含量较高,而白葡萄酒中 的含量极低。因此,研究者认为白藜芦醇是“法国悖论”现象(尽 管法国人同其他发达国家的居民一样,摄取了大量的高脂肪、高 蛋白、高热量的食物,但他们的心血管病发病率却比其他发达国 家低得多)发生的一种关键物质。 研究显示,白藜芦醇具有调节脂质代谢、抑制血小板聚集、 清除自由基、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性和药理作用。虽然 白藜芦醇抗肿瘤的作用近年来已经成为一个研究热点,但是目前 国内外尚无白藜芦醇在体内、体外环境下抗肿瘤活性的系统性研 究报道,并且对于其抗肿瘤的机制也存在着多种观点。为了全面 了解白藜芦醇的抗肿瘤活性,同时深入揭示其抗肿瘤作用的机制, 进行了本项实验。 本实验研究了白藜芦醇在体内环境下对于小鼠瘤株的抑瘤 率、生命延长率,合并环磷酰胺应用时的减毒增效作用,对于小 鼠脾脏淋巴细胞转化实验的影响,体外环境下对于小鼠和人瘤株 的抑瘤作用,以及白藜芦醇作用后肿瘤细胞发生凋亡的情况,肿 瘤细胞中p21、caspase-3、p53、bax的变化,肿瘤细胞端粒酶活性 i WP=117 2004 年吉林大学博士毕业论文 的变化。 实验结果如下: ⒈ 白藜芦醇大、中、小剂量组对H22实体瘤的体内平均抑瘤率 分别为53.50%、54.06%、46.97%;白藜芦醇大、中、小剂量组对 MFC实体瘤的体内平均抑瘤率分别为64.37%、49.73%、50.24%; 白藜芦醇大、中、小剂量组对S180实体瘤的体内平均抑瘤率分别为 33.22%、24.95%、27.62%。 ⒉ 白藜芦醇大、中、小剂量组对 EAC 腹水型小鼠模型的生 命延长率分别为 2.82%、7.77%、15.47%。 ⒊ 白藜芦醇与环磷酰胺合用后,与单独应用环磷酰胺组比 较,抑瘤率增加不明显,但是对于因应用环磷酰胺后造成的小鼠 体重下降具有一定的增重效应。 ⒋ 与空白对照组比较,白藜芦醇作用后的小鼠脾脏淋巴细胞 转化功能无明显变化。 ⒌ 体外条件下,100μg/ml、30μg/ml、10μg/ml、3μg/ml、 1μg/ml 的白藜芦醇分别作用于 H22 细胞,抑瘤率分别为 99.67%、 61.00%、43.50%、21.17%、3.25%;100μg/ml、30μg/ml、10μ g/ml、3μg/ml、1μg/ml 的白藜芦醇分别作用于 MFC 细胞,抑瘤 率分别为 100.00%、71.50%、50.00%、31.75%、1.33%;100μg/ml、 30μg/ml、10μg/ml、3μg/ml、1μg/ml 的白藜芦醇分别作用于 K562 细胞,抑瘤率分别为 100.00%、72.75%、55.67%、38.25%、 10.00%。 ⒍ 体外条件下,白藜芦醇对于 H22、MFC、K562 瘤株的半数 致死量分别为 17.23μg/ml、10.11μg/ml、7.60μg/ml。 ⒎ 10μg/ml 的白藜芦醇作用后,K562 细胞的核/浆比减小, ii WP=118 2004 年吉林大学博士毕业论文 细胞核出现固缩、分化现象。 ⒏ 白藜芦醇给药组的肿瘤组织,在琼脂糖凝胶电泳时出现梯 状带。 ⒐ 白藜芦醇作用后的K562细胞,在琼脂糖凝胶电泳时出现梯 状带。 ⒑ 白藜芦醇作用后的 K562 细胞,p21、caspase-3、p53、bax 的 mRNA 转录增多。 ⒒ 白藜芦醇作用后的 K562 细胞,P21、Bax 蛋白的表达量增 高。 ⒓ 白藜芦醇作用后的 K562 细胞,随着白藜芦醇浓度的增高, 银染条带逐渐变淡。 由这些结果可以得出以下结论: ⒈ 白藜芦醇在体内对H22、MFC移植性肿瘤具有良好的抑瘤 作用,而对S180移植性肿瘤的抑瘤作用不明显; ⒉ 白藜芦醇对H22、MFC移植性肿瘤的抑瘤作用剂量-效应 关系不明确; ⒊ 白藜芦醇对于荷 EAC 小鼠的生存时间无明显影响; ⒋ 白藜芦醇与环磷酰胺合用,对于 MFC 移植性肿瘤具有一 定的减毒作用,而无增效作用; ⒌ 白藜芦醇对于荷瘤小鼠的免疫功能影响不大; ⒍ 白藜芦醇在体外对 H22、MFC、K562 瘤株具有直接杀伤作 用; ⒎ 白藜芦醇在体外对 H22、MFC、K562 瘤株的杀伤作用具有 剂量-效应相关性; ⒏ 白藜芦醇对于人白血病细胞株K562的杀伤作用最强; iii WP=119 2004 年吉林大学博士毕业论文 ⒐ 白藜芦醇可以通过 P53→Bax→Caspase-3 途径促进 K562 细胞发生凋亡; ⒑ 白藜芦醇可以通过 P53→P21 途径促进 K562 细胞发生凋 亡; ⒒ 白藜芦醇可以通过降低K562细胞的端粒酶活性而发挥抗 肿瘤作用,并且这种作用具有剂量-效应关系。 以上的实验证实了白藜芦醇确有抗肿瘤作用,但是白藜芦醇 的抗瘤谱具有选择性;揭示了白藜芦醇可以通过多种机制发挥抗 肿瘤作用,其中以促进肿瘤细胞凋亡最为关键;并首次提出了白 藜芦醇可以影响肿瘤细胞的端粒酶活性。 本项研究提供了大量宝贵的体内、外实验数据资料,获得的 实验结果将为白藜芦醇早日转化为肿瘤治疗性药物奠定了理论基 础。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R73-36

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