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《吉林大学》 2004年
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表达HIV-1的重组痘苗病毒的构建及免疫策略对含有蒙脱石的DNA疫苗免疫作用的影响

李清秀  
【摘要】:自1983年艾滋病病原人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)发现以来,艾滋病以难以遏制的速度在全球蔓延。艾滋病是由HIV引起的人获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),已经成为危害人类健康最严重的传染性疾病。根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织估计,截至2002年底,全世界艾滋病病毒感染者已增至4200万,20年来已有2500万人死于艾滋病,艾滋病成为威胁人类生命安全的五大致命疾病之一[1,2]。目前尚无安全有效的药物可以完全治愈艾滋病,这意味着90%以上的确诊病人最终会死于艾滋病及并发症。虽然目前已有一些抗病毒的药物,但耐药株的出现,复杂的服药过程,昂贵的费用,以及不能彻底清除病毒等原因都使得这一治疗方法难以大范围推广,因此艾滋病的最终控制仍有赖于安全有效的疫苗。为了有效地控制艾滋病的流行,需要尽快研制出有效、安全和价廉的HIV疫苗。历史经验证明:疫苗是控制和消灭传染病的最有力的武器,因此发展安全有效的HIV WP=93 疫苗一直是全世界科学家共同的奋斗目标。 HIV-1的env和gag基因一直是艾滋病疫苗研究的重点。痘苗病毒是理想的载体,基因组容量大,安全性已经得到证实,且重组痘苗病毒既能诱导体液免疫反应,也能诱导细胞免疫反应,符合目前对HIV疫苗的要求。当前已有多个由痘苗病毒构建的侯选疫苗进入临床试验。 在HIV发现之初,人们曾乐观地预言艾滋病疫苗将在几年内研制出来,然而二十年过去了,距离实现这一预想仍十分遥远。艾滋病疫苗的研究在不断取得进展的同时也面临前所未有的挑战,这是由艾滋病疫苗的特殊性所决定的。首先,疫苗研究的重要工具是合适的动物模型,临床前评价疫苗效果的最重要的指标是攻击—保护实验。由于缺乏合适的感染模型,HIV保护性免疫机理无法彻底研究清楚,现阶段艾滋病疫苗效果的临床前评价主要依靠免疫学反应指标的定量检测,而且这些方法与保护性免疫的相关性很难准确界定。其次,HIV病毒有很多不利于疫苗研究的特点,由于HIV逆转录酶缺乏校读功能,导致HIV复制过程中产生很多变异的子代病毒,在免疫系统的选择压力下,免疫逃避株不断出现并成为体内新的优势毒株。另外,HIV病毒感染和免疫系统对病毒感染细胞的不断杀伤造成CD4+辅助T细胞下降,免疫功能缺陷,Nef等病毒基因表达产物还具有下调特异性免疫反应的活性[4,5],这些都使得研制HIV疫苗非常困难。 DNA疫苗表达的抗原在细胞内以天然方式合成、加工并呈递给免疫系统。可以诱发体液和细胞免疫应答,包括T细胞增殖和CTL WP=94 应答,并且其保护性免疫应答对不同亚型病毒具有交叉抵御作用[10.11.12],但DNA疫苗由于只能引发很弱的免疫应答而仅用做初始免疫,并且初始免疫对最终免疫效果的影响难以预测[13]。重组痘苗病毒能在人体内诱导出一定水平的HIV特异性CD4+和CD8+细胞介导的免疫反应,但由于病毒载体引发的强大免疫应答降低了重组疫苗的加强效果,因此很少有研究表明只用重组疫苗病毒或DNA疫苗免疫获得了保护性结果[14.15]。 迄今为止,几乎所有被批准的疫苗中,体液免疫在抗病毒免疫中都发挥了十分重要的作用[16]。首先,中和抗体能在病毒感染细胞前失活病毒;其次,在同种抗原再次进入体内时,记忆性B淋巴细胞分化成产生抗体的浆细胞,从而起到长期保护作用;再次,分泌性抗体是HIV膜免疫的主要成分之一,是阻止HIV-1经粘膜途径传播的有效屏障;最后,体液免疫不是孤立的,特异性体液免疫反应与细胞免疫反应存在协同相互作用,在目前HIV免疫保护机理尚不十分清楚的情况下,发展能够同时诱导特异的体液免疫反应和细胞免疫反应的疫苗是非常必要的。 理想的疫苗应该能诱导出针对多个HIV抗原的广泛的免疫反应。但迄今研究资料表明[13],机体在接种疫苗后缺乏广泛的交叉效应,并且以往的疫苗研究策略仅仅强调了在病毒包膜蛋白的基础上发展有效的抗HIV疫苗。把核心蛋白列入疫苗发展策略,有望在机体中激发交叉反应。HIV-1衣壳蛋白-Gag蛋白在HIV各亚型中都很保守[14],而且针对HIV-1Gag的CTL和T细胞增殖反应具有亚型交叉反应活性,这在免疫动物和HIV-1感染者中都有广泛报道[15,16]。 WP=95 HIV属于反转录病毒科慢病毒属(Retroviridae lentivirus)灵长类慢病毒组(Primate lentivirus group)。HIV的基因组长约9.8kb,如图1所示编码9个基因,其中3个结构基因即核心蛋白基因(gag)、多聚酶基因(pol)和外膜基因(env)及3个调节基因tat、rev、nef,3个辅助基因vif、vpr、vpu[23]。 Fig 1: Genes encoded by HIV-1 图1:HIV-1编码的基因 免疫策略是决定疫苗所诱导的免疫反应的又一重要因素。现阶段的DNA疫苗还难以独自诱导足够强度的免疫反应,但DNA疫苗诱导的免疫反应类型非常适合HIV疫苗,所诱导的免疫记忆也很长久,非常适合初始免疫。所以,基于DNA疫苗的prime-boost策略是一个研究热点。其中,利用DNA疫苗进行初始免疫,用活载体疫苗进行加强免疫又是最有潜力的免疫策略之一,国外已经开始临床试验。痘苗病毒载体是很有前景的活病毒载体,痘苗病毒只在胞质复制,不进入细胞核,不存在病毒基因组整合的担心,
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R392.1

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