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《吉林大学》 2004年
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iNOS在结肠癌的表达及其与侵袭转移因素的关系

殷平  
【摘要】:结肠癌的侵袭、转移是一个多阶段﹑多步骤、众多因子参与复杂的过程。其发展过程包括:结肠癌细胞由原发部位脱落﹑侵袭﹑转移建立转移灶。肿瘤具有转移特性是细胞亚群临床病理表型、基因表型﹑细胞酶学﹑细胞粘附性等生物性状发生变化并有序积累的结果。结肠癌细胞与细胞外基质(ECM)的直接接触或信息分子的联系,相互诱导,使周围环境向着有利于肿瘤侵袭转移的方向发展,其中最为关键的是肿瘤细胞的粘附性质、侵袭能力的改变、降解ECM蛋白酶的产生以及各种细胞因子的分泌。结肠癌诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因表达是细胞酶学发生改变的结果,iNOS基因表达是包括结肠癌在内的人类肿瘤发生中最常见的分子生物学事件。iNOS通过诱生一氧化氮(NO)发挥作用,NO在细胞内的第二信使和神经递质传递中有重要作用。近年来NO在肿瘤细胞增殖、生长及死亡方面的作用受到关注。NO与基质金属蛋白酶(MMPs)和血管生成促进因子的关系非常密切,通过激活MMPs促进肿瘤侵袭;通过血管生成促进因子与内皮细胞表面受体结合,使细胞内钙调蛋白及磷酸肌醇途径能够增强NOS的表达,刺激细胞诱生NO,促进血管内皮细胞分裂、迁移,诱导肿瘤血管生成。 恶性肿瘤的增殖和血管生成为持续的过程,肿瘤细胞在血管生成中的作用是过量表达血管生成促进因子。NO能有效促进血管内皮生长因子(VEGF)的促内皮细胞分裂作用,而VEGF可有效上调NO的表达,NO可反馈影响VEGF的产生。NO在肿瘤中的作用因NO浓度、肿瘤类型、分化程度的不同而发挥不同作用,低浓度NO能促进肿瘤细胞的生长增殖和血管生成,而高浓度NO通过细胞毒和DNA损伤抑制细胞生长。 NO通过激活MMPs而发挥生理病理作用。实体瘤基质中NO可通过目前尚未明确的途径激活MMPs,破坏ECM和基底膜的完整性。在脑缺血和再灌注的动物模型中,有关MMP-9的激活可能是NO通过S-亚硝基化触发MMP-9的半 WP=93 胱氨酸开关完成的,MMP-9的激活伴随着NOS聚集和S-亚硝基化,NO可通过激活MMP-9的酶原而发挥诱导神经细胞凋亡的作用。NO的化学反应在很大程度上是由氧化还原反应状态决定的,NO通过与半胱氨酸硫醇的反应形成S-亚硝基衍生物调节多种蛋白的生物反应。另外NO在介导毛细血管后静脉内皮细胞血管生成过程中,可上调尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA),而uPA将纤溶酶原转变为纤溶酶,后者具有激活MMPs的功能,这可能是NO介导基质降解破坏的另一途径。NO促进肿瘤侵袭转移的机制可能是通过上调MMP-9,下调TIMP,促进肿瘤细胞的侵袭转移。因此,肿瘤组织中iNOS诱生的NO对MMP-9激活和VEGF促血管生成具有重要作用。NO在结肠癌组织中的作用和分布极为复杂,人们对iNOS在结肠癌组织的分布特点了解甚少,其研究结果尚不一致。 肿瘤的发生是由于细胞增殖周期的调节失控,细胞异常分化所致。控制细胞周期的控制点(check point)和周期蛋白的表达失控是肿瘤增生的主要原因。80年代以后,在实验中发现维甲酸对肿瘤细胞具有诱导分化和逆转作用。全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)参与调控癌细胞的细胞周期,其机制可能与上调某种细胞周期素依赖性激酶抑制物(CKIs)的表达有关。以此抑制了癌细胞增殖、降低了细胞的恶性表型,诱导了细胞的分化作用。ATRA可以作用维甲酸受体而激活不同的信号传导途径,调控细胞周期不同控制点参与调控细胞周期,其作用具有复杂性和多变性。 本实验通过对45例结肠癌组织的临床资料分析、HE染色、免疫组织化学技术和形态定量方法,对结肠癌组织进行了iNOS、VEGF、MMP-9、基底膜及微血管密度检测。通过FⅧRAg标记肿瘤血管,通过Ⅳ胶原染色观察基底膜完整程度,为探讨结肠癌的侵袭转移和血管生成与iNOS 、VEGF、MMP-9的表达关系提供可靠依据。通过结肠癌细胞株体外培养、MTT、流式细胞仪、ATRA干预确定结肠癌细胞客观的增殖能力,用细胞免疫组织化学、RT-PCR、RNA印迹(Northern blot方法)、蛋白质印迹(Western blot法)探讨结肠癌细胞株的iNOS、VEGF及MMP-9的基因表达和蛋白表达特点和相互关系。力求通过分子生物学、病理学等多种手段对结肠癌进行综合研究。 WP=94 本研究的主要结果如下: ⒈ 临床45例结肠癌组织中有32例iNOS免疫组化染色阳性,其特点是胞浆内有黄色颗粒,阳性率为71%,腺腔侧表达较强;结肠癌组织中有34例MMP-9免疫组化染色阳性,其特点是胞浆内有黄色颗粒和棕黄色颗粒表达,阳性率为76%,癌细胞侵袭的前沿表达较强,细胞外基质疏松;结肠癌组织中有36例VEGF的免疫组化染色阳性,其特点是胞浆内有棕黄色或棕褐色颗粒,阳性率为80%。iNOS、MMP-9的表达与结肠癌的分化程度、Dukes分期、转移差异有显著意义(P﹤0.05),而与发病部位、患者性别、组织学类型差异无显著意义(P﹥0.05); VEGF表达与结肠癌的分化程度、转移差异有显著意义(P﹤0.05),而与Dukes分期、发病部位、患者性别、组织学类型差异无显著意义(P﹥0.05)。iNOS表达与VEGF、MMP-9表达呈正相关,相互间可能通过共同的激活途径和协同作用促进肿瘤侵袭和血管生成。Ⅳ型胶原染色显示iNOS、MMP-9染色阳性的结肠癌基底膜不完整,部分区域基底膜断裂或完全消失。 ⒉ 结
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R735.35

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