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《吉林大学》 2004年
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蒺藜皂苷对心肌缺血损伤保护作用及其机制研究

王秀华  
【摘要】:缺血性心脏病(ishemic heart disease,IHD)是由于心脏冠状循环改变,引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害。包括冠状动脉功能性改变或器质性病变等引起的急性或慢性冠状动脉供血不足致心肌缺血(myocardial ishemia)现象。其最常见病因是冠状动脉粥样硬化引起的冠状动脉狭窄和闭塞,因此IHD可视为冠状动脉粥样硬化性心脏病。无论在发达国家,或在发展中国家IHD均是重要的致死性和致残性疾病,流行性广且危害严重,严重威胁着人类健康,影响着人类的期望寿命和生存质量。尽管近30年来心血管病死亡率除东欧各国外大多数国家都有不同程度的下降,但仍是多数国家45岁以上男性的第一位死亡原因,在女性则是仅次于肿瘤的第二位死因。目前我国城市居民心血管疾病死亡率已高于美、加等国,成为心血管病高发国,迫切需要加强预防保健和治疗。目前冠心病的治疗方法有多种:如药物治疗、介入治疗、超声治疗以及细胞治疗等,药物治疗始终处于不可替代的位置。 蒺藜又称白蒺藜、刺蒺藜,中药蒺藜系指蒺藜科植物蒺藜 吉林大学博士学位论文 (介了bu1Ust~estrz’s L.)的果实。主要含有皂昔类、黄酮类、生 物碱类、幽醇类等化合物。摸葵皂昔是从羡葵科植物羡葵(介了bulus t~strz’s L.)地上全草中提取的有效组分之一,是以幽体皂昔为主 的十多种皂昔的混合物,主要包括吠多醇和螺幽醇两类皂昔,为黄色 粉末,易溶于水。国内研究资料表明,羡黎皂昔具有降低血压、舒张 血管、抗缺氧、降低胆固醇、阻止动脉、心肌和肝脏的脂质沉着、干 预动脉粥样硬化的发生和发展,保护离体大鼠心脏缺血再灌注损伤、 保护大鼠脑缺血损伤、降低血糖,改善微循环、抗衰老和增强性功能 等作用。国外对羡黎皂普也做了大量的研究,主要体现在增强性功能 方面的报道,而对心血管方面的研究资料甚少。 成分为茨黎皂普的口服胶囊制剂心脑舒通己用于心、脑血管疾病 的治疗多年,疗效显著,创造了很大的经济价值和较好的社会效益。 但其对心脑血管系统的分子水平保护机制始终未阐明。近几年来本课 题组围绕注射用羡黎皂昔抗心脑缺血做了大量的研究工作。合作完成 了剂型(由口服制剂向注射用冻干粉针制剂)转型的毒理学和药效学 实验。已经证实注射用羡黎皂昔具有抗脑缺血、抗血栓形成,改善血 液流变学指标、以及降低血小板聚集率等作用。目前正在从整体动物、 离体组织、细胞水平、:亚细胞水平及分子水平进行茨黎皂昔对心肌缺 血和脑缺血损伤的保护作用机制实验研究。既往认为心肌细胞坏死是 心肌缺血损伤的病理机制。近年来细胞凋亡在心血管系统疾病(如心 衰、心梗、心律失常等)发病机制中的作用逐渐被认识。有研究表明凋 亡可能是心肌缺血损伤机制的一个重要环节。缺血引起心肌损伤直接 的始动因素是缺氧。有文献表明,缺氧可诱导如血管内皮细胞、神经细 胞等发生凋亡和坏死,同样,缺氧也可诱导心肌细胞凋亡和坏死。羡 黎皂普对心肌缺氧性损伤具有怎样的保护作用,以及其保护作用是否 吉林大学博士学位论文 与拮抗细胞凋亡有关,以及对线粒体调控的凋亡是否有抑制作用等未 见有报道。 本研究目的为通过在整体动物水平和细胞水平模拟心肌缺氧损伤, 观察羡黎皂昔对缺氧缺血心肌细胞的保护作用及其可能的机制,从而 更好地为羡黎皂昔的临床安全、合理及靶向应用提供理论依据。 整体动物实验:采用结扎冠脉造成大鼠急性心肌缺血模型,观察 了注射用疾黎皂营对大鼠血清LDH、SOD、MDA、心梗面积的影响,并 组织取材做HE染色和TUNEL染色,从形态学及免疫组织化学角度观察 了注射用羡葵皂昔对缺血导致心肌细胞凋亡的影响。细胞水平实验: 体外原代培养大鼠乳鼠心肌细胞,采用低浓度NaCN模拟缺氧,建立了 体外心肌细胞缺氧模型,通过流式细胞术、激光共聚焦显微系统及 Western blot分析,观察了注射用羡黎皂昔对缺氧损伤致心肌细胞凋 亡百分率、心肌细胞线粒体膜电位、细胞内钙水平以及Bd一2和Bax 蛋白表达的影响。 整体实验结果表明:注射用羡黎皂昔可升高急性心肌缺血大鼠血 清中SOD活性,降低血清LDH和MDA水平,降低凋亡细胞阳性率及减 少心肌梗死面积。说明羡黎皂营可提高大鼠抗氧化酶活性,增强其清 除自由基能力,减少缺血缺氧导致的自由基损伤,保护心肌细胞膜, 从而阻碍心肌酶释出,降低心肌细胞凋亡率,减少心肌梗死面积。 细胞水平实验结果显示:注射用茨葵皂昔可提高缺氧状态下心肌 细胞存活率,降低心肌细胞凋亡百分率,稳定心肌细胞线粒体膜电位、 降低细胞内钙,促使BCI一2蛋白高表达和下调细胞Bax蛋白表达等。 说明羡黎皂昔通过上调Bcl一2蛋白表达,下调Bax蛋白表达,减少线 粒体膜MTP的开放,减少了促凋亡蛋白,如CytC、Smac、AIF等的 释放,从而阻断了CaspaseS级联反应而阻碍凋亡进程:同时可降低细 吉林大学博士学位论文 胞内钙水平,改善钙稳态失衡状态,抑制某些钙依赖酶的激活,从而 抑制钙超载损伤导致的心肌细胞凋亡。 心肌细胞缺血缺氧的损伤机制主要为自由基增加,钙超载和线粒体能 量合成障碍。此三者单独作用或相互作用而导
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R285

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