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《吉林大学》 2004年
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抗结核药肝损伤相关危险因素及其机制的研究

朱光泽  
【摘要】:自从抗结核药物上市以来,特别是近几年世界卫生组织推荐的INH、RFP和PIA联合用药标准短程化疗被应用到临床以来,抗结核化疗已被公认为是控制结核病最有效的治疗方法。这些药物虽然对结核的治愈率较高,但它们均有肝细胞毒性作用,多药联合应用肝损伤发生率更高,程度也更重。接受这些药物治疗的病人经常出现药物性肝损伤,严重的药物性肝损伤使病人不得不改变化疗方案,甚至中断化疗。因而抗结核药物性肝病不仅妨碍了抗结核治疗而且加重了患者的身体负担。 本文研究将ALT/或AST升高即列为药物性肝损伤的标准及将GSTM1基因的变化作为抗结核药物性肝病的发生机制之一作为研究对象。其目的在于:1探讨抗结核药物引起的单纯转氨酶升高的比例及有症状性药物性肝损伤的发生率。2、探讨GSTM1基因缺失突变在抗结核药物性肝损伤发生过程中的主要机制。通过研究对于及早发现抗结核药物的肝脏毒性,确定病人GSTM1基因有无缺失突变,在防止发生严重的药物性肝炎,预防抗结核药物性肝损伤的发生,特别是高危人群,即GSTM1基因缺失突变型个体,在制定治疗方案和预测肝损伤程度上具有重要的临床意义。 通过对抗结核药物性肝损伤相关危险因素及其机制较为系统的研究结果发现:1、肝损伤发生率随年龄增加而升高,35岁以下肝损伤发生率为13.2%,35-55岁为20.0%而55岁以上者为31.0%,与国外报道相一致。这可能由于随年龄增加肝脏功能减退,肝细胞活性降低,药物代谢变慢,血中药物浓度升高而使肝损伤发生率升高。 2、男、女患者肝损伤发生率分别为18.5%和19.8%,也就是说抗结核药物诱导肝损伤与性别无关。本文与文献报导不一致,因此性别能否作为抗结核药物肝损伤的独立危险因还有待于进一步研究。 3、从图3可以看出,本组病人抗结核治疗肝损伤一半以上发生在用药后1个月内,而90%以上发生用药后3个月内,仅5-6%病人发生用药3个月后,与文献报道相一致。此组病人均为联合用药,大多数化疗方案含有HR2或HR,而Z仅在强化期用药,因此强化期肝损伤发生率高。故强调抗结核化疗在开始的两周内每周至少查一次肝功能,此后强化期每两周一次肝功能检查,而巩固期肝损伤发生率低,每月查一次肝功能即可。 4、对抗结核药物肝损伤与HBVM感染的关系进行研究发现,HBVM(+)病人肝损伤发生率39.5%,高于HBVM(-)组(15.9%),在肝损伤病人中HBVM(+)组ALT,AST水平亦高于HBVM(-)组,并且发生肝损伤后HBVM(+)组病人无论肝功能正常与否,其肝脏均存 WP=31 在不同程度的病理损伤,而大多数抗结核药物又通过肝脏代谢,均有不同程度的肝细胞毒性,多种药物联合治疗更易发生肝功能异常,肝脏基础病变的存在HBVM(+)结核病人肝损伤发生率高的主要原因。 5、344例病人中74例存在GSTM1基因缺失突变,其药物性肝病发生率为28。4%,显著高于无突变组(10.7%)药物性肝病组GSTM1基因缺失频率为42%,显著高于非药物性肝病组阁(18.2%)说明GSTM1基因突变型个体对抗结核药物性肝病易感性增加,因此认为GSTM1与这些药物的解毒作用有直接关系。 6、同样为抗结核药物引起的药物性肝病,GSTM1基因缺失突变组病人肝损伤重于无突变组。并且GSTM1基因突变组病人停药率(66.7%)也高于无突变组(31。0%)GSTM1基因缺失突变型个体不能表达相应蛋白质,GSTM1-1酶活性丧失,导致药物毒性代谢产物与还原型谷胱甘肽结合障碍。这些毒性代谢产物与肝细胞分子共价结合增加,引起肝细胞变性、坏死,使ALT、AST水平升高。 7、发和肝损伤后GSTM1基因突变组病人肝功能恢复也较慢,推测GSTM1基因缺失突变型个体肝损伤是由于II相反应过程中缺乏催化酶,解毒功能丧失引起的,而GSTM1基因无突变型个体肝损伤主要是I相反应过程中产生的毒性代谢产物增多超过了机体解毒能力所致,因此,GSTM1基因缺失突变型个体应用抗结核药引起的药物性肝病不仅程度重,肝功能恢复也慢。 我国是个发展中的国家,人口众多,抗结核化疗应用广泛,但关于抗结核药物肝损伤的相关危险因素及其相关机制的报道很少,本研究拟通过大样本调查本地区抗结核药物肝损伤发生率及GSTM1基因突变与抗结核药物性肝病的关系以及GSTM1基因突变能否作为抗结核药物性肝病遗传易感性的预测指标进行了系统的研究,为预测抗结核药物性肝病奠定了理论基础,并为指导抗结核化疗,尽可能减少抗结核药物肝损伤,避免不合理用药奠定了基础。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R595.3

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