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《吉林大学》 2005年
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逆转肿瘤MDR的新药开发研究

王天晓  
【摘要】:肿瘤细胞过量表达P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)导致多药耐药(multidrug resistance,MDR)是目前肿瘤化疗的一大障碍,使用多药耐药逆转剂与抗癌药物联合化疗是克服临床肿瘤MDR的重要方法。因此,本实验进行了新型肿瘤MDR逆转剂的开发研究,采用四氮唑盐(MTT)法、RT-PCR、免疫组化和FCM等方法对新型中药逆转剂-敏药碱的体外逆转活性及逆转机制进行了探讨,并对其体内抗肿瘤作用及其对化疗药的增效作用进行了研究。本结果提示:①敏药碱具有较强的体外逆转肿瘤MDR活性,在10μg·mL~(-1)的浓度下使K562/ADM细胞对ADM的敏感性增加2.31-4.81倍,使MCF-7/ADM细胞对ADM的敏感性增加1.40-2.54倍;②敏药碱能增加MDR肿瘤细胞凋亡率;③敏药碱使MDR肿瘤细胞内罗丹明蓄积增加,外排减少;④敏药碱对MDR肿瘤细胞MDR1 mRNA转录和P-gp表达无明显影响;⑤敏药碱具有体内抗肿瘤活性,并对某些化疗药有增效作用。结论:敏药碱具有较强的体外逆转肿瘤MDR的活性,其逆转机制为通过抑制MDR肿瘤细胞膜P-gp功能,增加MDR肿瘤细胞内抗癌药物的累积而实现逆转肿瘤MDR作用,而且具有体内抗肿瘤活性及增效作用。 本研究创新之处在于,从细胞、RNA、蛋白三个水平首次证实:①中药GLM提取物-敏药碱能够有效逆转肿瘤细胞的MDR。②敏药碱逆转MDR的机制是增加MDR肿瘤细胞内抗癌药物的累积、抑制MDR肿瘤细胞膜P-gp功能。③敏药碱具有体内抗肿瘤活性及增效作用。④敏药碱为低毒、高效的新型中药MDR逆转剂,为逆转肿瘤MDR的新药开发及临床应用提供了理论和试验依据。
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