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Exendin-4模拟肽结构、活性及稳定性研究

陈洁  
【摘要】: Exendin-4是由美国西南部毒蜥唾液腺中分泌的一种天然多肽,已经成为非常有潜力的治疗II型糖尿病的新药。尽管与胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)相比,exendin-4能够抵抗DPP-Ⅳ水解而具有较长的半衰期,但对其进行修饰改造以获得更有价值模拟肽仍是治疗II型糖尿病药物领域研究的热点,并已经取得了一定的进展。很多研究表明,由β-或γ-氨基酸取代部分α-氨基酸的肽类分子能在保持生物活性基础上提高其抗酶解能力。本论文的目的就是采用β-或γ-氨基酸取代的方法,对exendin-4进行结构改造以期获得更有效的exendin-4模拟肽。 为了设计更理想的exendin-4模拟肽,本论文首先对天然exendin-4在体外人血浆中的易水解位点进行解析,得出3个比较容易水解的位点,即N-末端的Thr~5-Phe~6, Phe~6-Thr~7,及Thr~7-Ser~8之间的肽键。在此基础上,采用β-氨基酸替换易水解位点α-氨基酸的方法设计了20条模拟肽,并通过二级结构、体外活性及稳定性表征进行初步筛选,得到了4条有价值的模拟肽序列,即analougeA、analougeB、analougeC和analougeD,这4条模拟肽的体外活性相当或高于天然exendin-4,而其体外半衰期明显延长,尤其是所设计的模拟肽analougeA延长了2倍。 进一步测定体外半衰期较长的模拟肽的鼠体内血糖调控活性及半衰期,结果表明,analougeA的体内降血糖活性比明显高于exendin-4,活性持续时间也长于exendin-4,而且该模拟肽的体内半衰期比天然exendin-4延长了1倍多。该结果为开发更为有效的治疗II型糖尿病的肽类药物奠定了一定的基础。 同时,本论文也对exendin-4抑制细胞凋亡的信号途径进行了初步探讨,结果表明:合成的exendin-4能够通过p53参与的信号途径抑制细胞凋亡,为进一步研究exendin-4的作用机制奠定一定的基础。


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