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《吉林大学》 2007年
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促红细胞生成素受体及其相关信号通路在肾性贫血发病机制中的研究

杜玉君  
【摘要】: 原发性及继发性肾脏疾病晚期均会出现慢性肾功能衰竭,伴有肾性贫血。由于此时肾脏结构的严重破坏,导致肾脏产生促红细胞生成素(EPO)相对不足,是其肾性贫血的主要原因。然而,血清EPO水平检测发现,肾性贫血患者血清EPO水平并不下降,反而高于正常人数倍。肾性贫血患者何以产生如此高水平的EPO呢?EPO水平正常或升高而病人却出现贫血,其EPO来源和肾性贫血机制又是如何呢?此外,EPO是红细胞生成的调节因子,通过结合红系祖细胞表面的EPO受体(EPOR)来发挥作用。肾性贫血时EPOR的数量和结构是否出现了变化,EPOR结合的敏感性和亲和力会不会降低?以及EPO-EPOR介导的细胞内信号转导通路是否出现了异常?为了弄清楚上述的问题我们进行了系列的研究。 在实验中,采用5/6肾切除法制备大鼠慢性肾衰竭模型;通过免疫组化方法,观察了EPO及EPOR在慢性肾衰竭时肾、心、肝、肺及脑组织的表达,通过RT-PCR和放免技术检测了肾、肝组织EPOmRNA的表达及血清EPO含量;并通过流式细胞仪、125I-EPO结合实验、RT-PCR和免疫杂交检测了肾性贫血时EPOR数量、与EPO结合的亲和力、EPOR的mRNA和蛋白质的表达水平以及EPOR的功能,即细胞内信号传导通路;并通过骨髓细胞集落培养和3H-TdR掺入实验,观察了肾性贫血时骨髓红系祖细胞增殖和凋亡情况。 结果显示:肾性贫血时EPOmRNA及EPO在残肾组织的表达与正常肾组织无明显变化,肝组织EPOmRNA及EPO表达均明显增强,血清EPO水平较正常升高;骨髓有核细胞EPOR数量减少、与EPO结合的亲和力增加;EPOR的mRNA水平及蛋白质水平均降低,信号蛋白Jak2、Stat5在总蛋白水平接近正常组,但EPO刺激后EPOR及Jak2、Stat5的磷酸化水平减弱;骨髓红系祖细胞增殖减弱和凋亡增加;EPOR在慢性肾衰竭时肾、心、肝、肺及脑组织的表达均增强。 从实验结果中得出以下结论:①采用5/6肾切除法可成功获得慢性肾衰竭及肾性贫血的大鼠疾病模型;②肾性贫血时,肝脏是代偿性产生EPO,提高血清EPO水平的主要器官;③肾性贫血时,肾功能的改变是引起EPOR数量减少的重要原因,EPOR数量减少及功能变化是肾性贫血发病机制之一;④肾性贫血时,EPOR表达的降低导致EPOR受体数量降低;再加上EPOR及其下游Jak2-Stat5通路介导的细胞内信号转导减弱,可能是造成骨髓有核细胞对EPO反应性降低从而导致肾性贫血的分子机制之一;⑤肾性贫血时,骨髓红系祖细胞对EPO反应性降低,增殖减弱,凋亡增加,需要高浓度EPO刺激才能出现增殖高峰,为重组EPO治疗肾性贫血提供了确切的理论依据。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R692.5

【参考文献】
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