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基于环糊精的谷胱甘肽过氧化物酶模拟物的研究

吕绍武  
【摘要】: 谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase, GPX)属于硒蛋白家族,是生物体内一种重要的酶类自由基清除剂。GPX存在于所有真核细胞中,能促进机体内部氢过氧化物代谢,保护生物体免受氧化损伤。许多疾病的产生都和活性氧(ROS)有关,如阿尔兹海默尔、免疫系统缺陷病、辐射损伤等,且发病机制也与抗氧化酶水平的变化相关联。因此, GPX的人工模拟,不仅可以发展可行的药物,而且还能对天然GPX的结构和催化功能提供有用的信息,增进对它的理解。 我们利用超分子化学的方法和原理,从酶的底物结合和分子内催化出发,构建了碲化环糊精GPX模拟物(6-TeCD和2-TeCD)。分子动力学模拟和酶反应动力学的结果提示我们, 6-TeCD对氢过氧化物底物表现出不同的专一性是由两个关键因素引起的:其一是氢过氧化物的形状和大小与β-环糊精(β-CD)的空腔匹配的程度;其二就是在氢过氧化物与β-CD之间的相互作用能量的高低。利用2-TeCD与底物GSH可以进行分子识别并结合的性质,应用表面等离子体子共振(SPR)传感装置实时监测了其与GSH的识别及结合过程,测定了它们之间的结合常数。该方法为快速筛选更有效的小分子GPX模拟物的研究提供了重要的实验基础。 我们基于稳定过渡态和引入底物结合部位的原理,设计合成了硒化环糊精GPX模拟物6-CySeCD分子。该分子兼具有稳定活性中间体和以β-CD的疏水空腔为底物结合部位的优点,为GPX模拟物的合理设计提供了重要信息。从Diego等合成咪唑代环糊精可以有效清除羟基自由基(·OH)的工作中得到启示,我们合成了碲化环糊精GPX模拟物6-ImTeCD。该分子具有GPX活性,并可以有效的清除·OH自由基,为多功能模拟酶的研究提供了实验基础。6-ImTeCD能够穿过细胞膜进入肝细胞中,使该分子极有可能成为预防和治疗由ROS介导的疾病的药物前体。


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