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人类心房利钠肽基因导入对自发性高血压大鼠血压及其靶器官损害影响的实验研究

刘延波  
【摘要】: 原发性高血压(Essential Hypertension,ESH)是一种常见的多基因、多因素慢性疾病,传统药物治疗难以令人满意,而基因治疗则具有诱人的临床应用前景。针对高血压发病的不同机制,选择不同的调控基因进行治疗,将可能达到长期控制和治疗高血压的目的。大量研究表明,心房利钠肽(ANP)参与了高血压发生和发展,导入ANP基因不仅能有效降低大鼠血压,而且可减轻高血压的终末器官损害,因此成为高血压基因治疗最佳侯选基因之一。 本研究所采用质粒载体pcDNA3.1+含有巨细胞病毒的CMV启动子,其转录活性最高,并含有来自牛生长激素基因的PolyA序列,可以较好地保证转录后mRNA在体内的稳定性,国内尚无应用此质粒携带hANP基因进行高血压转基因研究的报道。 本项研究首先成功钓取hANP cDNA并构建了重组质粒pcDNA3.1+ /hANP,进而通过直接骨骼肌注射法及尾静脉注射法导入SHR进行转基因治疗。结果表明,重组质粒pcDNA3.1+/hANP可在SHR骨骼肌内有效表达hANP的mRNA及其前体蛋白,并可进入血循环引起血浆ANP水平的升高,进而有效降低大鼠的血压,同时可对SHR的饮水量、尿量产生短期影响,而对其心率、体重、进食无显著影响。组织病理及形态学检查结果表明,肌注途径转基因方法在有效降低大鼠血压的同时,还有效地逆转了高血压所致的终末脏器(如心、肾)损害。 本研究还观察了一些与pcDNA3.1+/hANP基因治疗安全性相关的一些主要生理、生化指标的改变,并检测了SHR对表达hANP蛋白后是否存在免疫反应。结果表明,采用裸质粒经静脉及肌注途径导入SHR后,对SHR的体温、体重、心率、进食量没有影响;各组大鼠亦未观察到呕吐、腹泻、活动减少或躁动等可能与治疗相关的异常症状;与基因治疗相关的五个生化指标组间比较未见异常;转基因后在各实验组大鼠体内也未检测到抗hANP抗体的存在,说明通过pcDNA3.1+质粒载体携带目的基因hANP通过肌肉注射或静脉注射途径导入SHR体内是一种较为安全的转基因治疗手段。


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