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《吉林大学》 2009年
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格尔德霉素治疗脑胶质瘤及其与肝细胞生长因子相关性研究

王春辉  
【摘要】: 脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,因其呈侵袭性生长,手术很难彻底切除,目前以手术、化疗、放疗作为常规的治疗方案,五年生存率低。 肝细胞生长因子(HGF)及其受体(c-Met)在许多肿瘤均有过表达,与肿瘤发生、发展、转移、侵袭及预后密切相关。研究已发现,HGF能促进胶质瘤细胞的增殖,血管生成,侵袭转移,其表达水平与脑胶质瘤的分级、血管密度及不良预后密切相关。在已筛查的HGF抑制物中,格尔德霉素(GDM)对HGF的抑制效力最显著,并在肝癌、肺癌、黑色素瘤等中观察到了GDM通过抑制HGF对肿瘤侵袭生长的抑制作用。 本实验采用Western blot法、MTT法、流式细胞术及Transwell小室侵袭实验检测了HGF在胶质瘤中的表达及其对胶质瘤细胞增殖、细胞周期、凋亡、侵袭的影响。应用ELISA法、RT-PCR法分析了GDM对胶质瘤中HGF含量和HGF及c-Met mRNA表达的影响。同时给予外源性HGF后,通过MTT法、流式细胞术观测了GDM对HGF促进胶质瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡作用的影响,通过Transwell小室侵袭实验观察了GDM对胶质瘤细胞侵袭作用的影响。最后通过明胶酶谱法、RT-PCR法及琼脂糖凝胶电泳探讨了GDM抑制胶质瘤细胞侵袭能力的机制。所得结果如下:1.肝细胞生长因子可显著促进人脑胶质瘤U87和U251细胞的增殖,抑制细胞凋亡并增强胶质瘤细胞侵袭能力;2.格尔德霉素以剂量依赖方式抑制人脑胶质瘤U87和U251细胞的增殖、促进细胞凋亡并使胶质瘤细胞发生G2/M期阻滞,对胶质瘤细胞生长具有显著的抑制作用,同时显著降低了其侵袭能力;3.格尔德霉素部分逆转了肝细胞生长因子促人脑胶质瘤U87和U251细胞的增殖作用,逆转了肝细胞生长因子抑制细胞凋亡作用,并基本上抑制了肝细胞生长因子促进胶质瘤细胞侵袭能力;4.肝细胞生长因子可显著增加人脑胶质瘤U87和U251细胞中MMP-2、MMP-9活性,增加c-Met、MT1-MMP及u-PA基因的表达,而格尔德霉素可显著降低胶质瘤细胞中肝细胞生长因子的含量及其mRNA水平的表达,且明显逆转肝细胞生长因子对胶质瘤c-Met、MT1-MMP及u-PA基因的表达增加趋势,降低胶质瘤细胞MMP-2、MMP-9活性。推测格尔德霉素可能通过抑制HGF-Met通路,降低该通路后续基因MT1-MMP及u-PA基因的表达,并降低MMP-2、MMP-9活性,从而抑制胶质瘤细胞侵袭能力。 正由于HGF/c-Met系统在肿瘤发展中所起的重要作用,最近成了新的肿瘤研究热点。本实验把GDM-HGF-Met系统-胶质瘤侵袭生长联系起来,在国内外首次探讨GDM通过抑制HGF-Met系统影响胶质瘤侵袭生长,具有首创性。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R739.4

【参考文献】
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