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《吉林大学》 2009年
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pIRES介导的HSV-tk和Endostatin双靶点联合治疗脑胶质瘤的实验研究

陈岩  
【摘要】: 脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,现有治疗方法疗效不佳,迫切需要开发新的治疗手段。自杀基因疗法和抗肿瘤血管生成治疗是近年来胶质瘤基因治疗领域的研究热点,其中以单纯疱疹病毒胸苷激酶(Herpes simplex virus thymidine kinase, HSV-tk,简称TK)自杀基因疗法和内皮抑素(Endostatin,简称ES)基因治疗方法颇具应用前景。本研究在探讨Endostatin在人脑胶质瘤中表达情况的基础上,以TK和ES作为双靶点,构建双基因共表达载体,探讨其对脑胶质瘤的体内外治疗作用。研究结果显示:1、脑胶质瘤患者血清中ES含量及胶质瘤组织中ES mRNA和蛋白表达量均显著高于正常脑组织,且表达强度随肿瘤恶性程度增高而增强。Pearson相关性分析表明,随着ES表达强度的增高,肿瘤微血管密度呈显著上升趋势。2、成功构建了pTK-IRES-ES双基因共表达载体。3、体外实验:转染pTK-IRES-ES重组质粒的人脐静脉内皮细胞ECV304和大鼠C6胶质瘤细胞可同时表达TK和ES基因;双基因重组质粒可明显抑制肿瘤细胞及血管内皮细胞增殖,促进细胞凋亡,同时可抑制血管内皮细胞的迁移能力。4、体内实验:成功建立了大鼠胶质瘤脑内动物模型,pTK-IRES-ES重组质粒治疗组与单基因治疗组及模型对照组相比,大鼠神经系统症状明显减轻,生存期延长,肿瘤生长受到明显抑制,肿瘤细胞发生凋亡坏死,肿瘤组织微血管密度降低。 以自杀基因和血管内皮抑素基因作为双靶点对脑胶质瘤进行联合基因治疗,其效果显著优于单基因治疗。高效、靶向、低毒副作用,协同作用强的双靶点基因治疗策略为未来胶质瘤治疗提供了新的思路。目前国内外尚未见联合应用HSV-tk和Endostatin双基因治疗脑胶质瘤的相关研究报道。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R739.4

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【参考文献】
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