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《吉林大学》 2009年
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三氧化二砷对伊马替尼耐药细胞株K562R和KBM5R作用机制的研究

李小丰  
【摘要】: 目的:研究三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)对伊马替尼(Imatinib, IM)耐药慢性粒细胞白血病(CML)细胞株K562R、KBM5R的影响及作用机制。 方法:(1)MTT法检测K562R、KBM5R细胞对IM的耐药性;(2)MTT法检测ATO于不同浓度和不同时间对细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R的增殖抑制作用并绘制生长曲线;(3)流式细胞术检测ATO对细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞凋亡和细胞周期的影响;(4)荧光定量RT-PCR法检测ATO对K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞Bcr-Abl mRNA水平的影响;(5)Western blot法检测ATO对K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞凋亡相关蛋白Caspase-3,8,9表达的影响;(6)Western blot法检测ATO对K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞Bcr-Abl及其下游相关蛋白P-CRKL(Tyr207)、CRKL、P-AKT(Ser473)、AKT、P-STAT5(Tyr694)、STAT5表达的影响。(7)Western blot法检测ATO对K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞P21、P27蛋白表达的影响; 结果:(1)K562R、KBM5R细胞对IM具有显著的耐药性;(2)ATO能够抑制K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞的增殖,且具有时间-效应和剂量-效应依赖关系;(3)48小时MTT结果显示:与野生型细胞株KBM5比较, ATO对IM耐药细胞株KBM5R的增殖抑制作用更强;与野生型细胞株K562比较,ATO对IM耐药细胞株K562R的增殖抑制作用无显著差别;(4)ATO能够诱导细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞凋亡,且具有剂量-效应依赖关系,ATO对KBM5R细胞的诱导凋亡作用与KBM5细胞比较明显增强;(5)ATO能够使细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R阻滞于G2-M期,且具有剂量-效应依赖关系;(6)ATO对K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞Bcr-Abl mRNA水平无显著影响;(7)ATO能够激活K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞凋亡相关蛋白Caspase-3,8,9;(8)ATO能够下调K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞Bcr-Abl及其下游相关蛋白P-CRKL(Tyr207)、P-STAT5(Tyr694)、P-AKT(Ser473)的蛋白表达量,均具有剂量-效应依赖关系。(9)ATO能够上调K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞P21、P27蛋白表达,且具有剂量-效应依赖关系; 结论:(1)ATO能够抑制CML细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R的体外增殖;(2)与野生型细胞株KBM5比较,ATO对T315I突变的IM耐药CML细胞株KBM5R增殖抑制作用更强;(3)ATO能够使CML细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞周期阻滞于G2-M期,可能与ATO上调P21和P27蛋白水平有关;(4)ATO通过下调Bcr-Abl蛋白水平,抑制其下游相关蛋白P-STAT5(Tyr694)和信号途径PI3K-AKT的激活,诱导CML细胞株K562、K562R、KBM5、KBM5R细胞凋亡。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R733.72

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