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《吉林大学》 2010年
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HER2在大肠癌中的异常表达与HER2抑制剂在大肠癌肿瘤细胞的作用机制的研究

张凯  
【摘要】: 目的:研究大肠癌肿瘤转导通路中蛋白表达水平,通过对我科室大肠癌患者术后切除的标本(癌组织及癌旁正常粘膜)中蛋白表达情况的研究,筛选出阳性表达蛋白,选择针对该蛋白的小分子抑制剂来处理不同的大肠癌肿瘤细胞株,研究其对肿瘤细胞的杀伤作用、对细胞周期的影响及机制,并与化学药物奥沙利铂联用观察是否具有协同效应。 方法:收集26个大肠癌病人的组织标本,包括癌组织和癌旁正常组织,进行pathway array实验,研究其组织当中的蛋白质分子表达水平;根据pathway array结果,选取Her2作为切入点,在Sw480、Sw620、Ht29、Hct116、Hct15、Caco2细胞株中的基因表达水平,通过Western技术证实其表达情况;应用HER2特异性小分子抑制剂AG879对大肠癌癌细胞增殖方面的作用,进行pathway array研究;选取IC50处理肿瘤细胞株后进行细胞周期分析,研究Her2在大肠癌细胞周期方面的作用;分别用奥沙利铂与AG879对肿瘤细胞进行处理,然后联合应用这两种药物研究其协同效应。 结果:26对标本当中,每对标本我们都杂交了117种磷酸化和非磷酸化蛋白,共检测到32种蛋白,其中存在两倍以上变化的蛋白有8种,p-PKCα、p-HER2、CyclinD1、P27在癌组织中高表达,ERK、XIAP、p-PKCα/βII、b-catenin在癌旁正常粘膜组织中高表达;AG879对在Sw480、Sw620、Ht29、Hct116、Hct15、Caco2细胞株有明显的抑制生长作用,故证明HER2有促进大肠癌癌细胞增殖的作用;与对照组相比较,应用AG879细胞株出现了G1捕获,证明HER2也参与大肠癌细胞周期的调节;进行pathway array分析,我们杂交了117种磷酸化和非磷酸化蛋白,共检测到32种蛋白,其中存在两倍以上变化的蛋白有8种。HER2可以上调ERK、P27、XIAP,CyclinD1的表达,抑制p-PKCα/βII、b-catenin的表达。 结论:在大肠癌组织中,可以发现有多种蛋白质分子的异常表达。p-PKCα、p-HER2、CyclinD1、P27在癌组织中高表达,ERK、XIAP、p-PKCα/βII、b-catenin在癌旁正常粘膜组织中高表达。HER2参于大肠癌细胞的增殖、周期、凋亡的调节,可以上调ERK、P27、XIAP,CyclinD1的表达,抑制p-PKCα/βII、b-catenin的表达。AG879对6种大肠癌细胞株具有杀伤作用,并且和奥沙利铂联合用药具有协同效应,同时能够减少奥沙利铂的剂量,从而为大肠癌患者手术后化疗个体化进行初步的研究和探索。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.34

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