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《吉林大学》 2010年
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基于ATP合成酶的新型抗结核化合物的设计、合成和生物活性评价

刘平  
【摘要】: 结核病是一种由结核分枝杆菌引起的高感染性和高致死性的传染性疾病。全世界约有1/3的人感染了结核分枝杆菌,而且每年约有200万人死于结核病。目前用于治疗结核病的药物可以分为一线抗结核药物和二线抗结核药物。其中,一线抗结核药物包括异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平以及链霉素,二线抗结核药物包括阿米卡星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺以及氯苯吩嗪等。虽然这些抗结核药物在很大程度上遏制了结核病的蔓延,但是它们的治疗周期都很长,许多患者很难坚持下来。而且近年来出现了多重耐药结核菌和现有药物都无法治愈的泛耐药结核菌,此外,由于全球范围内人口流动性的增加、感染HIV人群的激增以及近40年来都无任何新型抗结核药物上市等原因,结核病又有了抬头的趋势。基于这种严峻的形势,世界各结核病研究机构经过不懈的努力,终于取得不错的研究成果。目前已经有很多新型的抗结核药物进入临床或临床前研究,如莫西沙星、加替沙星、利福喷汀、PA-824、OPC-67683、SQ109、TMC207等。这些药物以其活性优良、化学结构和作用机制新颖、毒副作用小等优点,给结核病的防治带来新的曙光。 ATP是生物体内能量代谢的关键物质,它水解时释放的能量是生物体进行细胞分裂、肌肉运动、神经传导、主动运输等生命活动所需能量的直接来源。ATP合成酶是ATP合成与水解的场所,是生物体不可或缺的一种酶,它广泛存在于真核细胞线粒体内膜、细菌的浆膜以及叶绿体的类囊体膜之中。ATP合成酶可以分为F型、A型、V型和P型等,其中最重要的就是F型。F型ATP合成酶是由F0和F1两个部分组成。其中,F0是镶嵌于膜内部的亲脂性部分,由a、2b、和9-12c亚基组成;F1则是与ATP结合部分,延伸于基质中,由3α、3β、ε、γ和δ亚基组成。当膜内ATP浓度过低时,c亚基起到一个离子涡轮机的作用,使ATP合成酶合成ATP;当膜内ATP浓度过高时,c亚基则起到了离子泵的功能,使ATP合成酶水解ATP。TMC207就是作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶F0部分的c亚基,阻断了ATP合成酶合成ATP,从而起到抑菌和杀菌的作用。 TMC207,是一个具有独特作用机理的新型二芳基喹啉类抗结核药物,目前已经进入临床II期实验。TMC207具有活性好、选择性高、药效持久、几乎无毒副作用等优点,不但可以与现有药物联合用药,提高活性,而且还能缩短治疗周期。最重要的是,TMC207对多重耐药结核杆菌和泛耐药结核杆菌都有很好的活性。这主要归功于它能独特地作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶,抑制了ATP的合成,使细菌的能量代谢发生紊乱或中断从而达到抑菌和杀菌的效果。 对二芳基喹啉类化合物的构效关系研究表明:叔醇羟基以及末端的取代氨基结构是活性必需基团;三个芳香环结构使其拥有较大的空间结构,有利于其选择性;叔醇与氨基之间的空间距离不能太长,间隔三个碳原子活性最好。基于这些构效关系研究,我们设计并合成了一系列三芳基取代的4-氨基-2-丁醇类衍生物,用来进一步考察芳香环取代基、喹啉环N原子等对结核分枝杆菌活性的影响。 我们优化了化合物TMC207的专利合成路线,以3-苯丙酸为原料,与4-溴苯胺发生酰胺化反应,再经Vilsmeier-Haauc反应环合、甲醇钠亲核取代生成中间体2-甲氧基-3-苄基-6-溴喹啉,再与现制的曼尼希碱1-(1-萘基)-3-(N,N-二甲氨基)-1-丙酮发生亲核加成反应,分离得到含有TMC207的两组外消旋体,(1R/2S, 1S/2R)外消旋体和(1R/2R, 1S/2S)外消旋体。这两组外消旋体将作为体外抗结核实验的阳性对照化合物。 此外,我们以3-羟基-2-萘酸为原料,经过溴素溴代、锡粉脱溴、硫酸二甲酯甲基化、四氢铝锂还原以及活性二氧化锰氧化等反应制备的取代萘甲醛,与不同的取代溴苯制成的格氏试剂发生亲核加成反应,然后经硼氢化钠和三氯化铝还原得到中间体取代二芳基甲烷,再与现制的曼尼希碱1-取代-3-(N,N-二甲氨基)-1-丙酮发生亲核加成反应,分离纯化得到38个目标化合物。所有目标化合物均为首次报道的新化合物,它们的结构经1H-NMR和HR-MS确证,部分化合物的构型经X-射线单晶衍射确证。 所有目标化合物均应用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC90)。结果显示,化合物TM-08、TM-12、TM-21、TM-26、TM-29、TM-37和TM-39与阳性对照化合物TM-01的活性相当,而化合物TM-15、TM-17、TM-20、TM-24、TM-31和TM-35稍微优于阳性对照化合物。另外,(1R,2S/1S,2R)外消旋体的活性均优于(1R,2R/1S,2S)外消旋体。 在小鼠中初步评价了化合物TM-04、TM-08和TM-12的急性毒性。实验结果显示目标化合物对小鼠无明显毒副作用。 对目标化合物构效关系研究显示:在以TMC207为代表的二芳基喹啉类化合物中,喹啉环上的N原子并不是活性必需的;在三芳基取代的4-氨基-2-丁醇类化合物中,萘环7位溴原子可能为活性必需基团;萘环3位作为氢键受体的甲氧基是活性必需的,而氢键给体羟基则大大降低了活性;1位和2位苯环上的卤素或甲基取代基对化合物活性影响不大;目标化合物成盐后能提高活性。综上所述,我们成功地对二芳基喹啉类化合物的结构进行了改造。对目标化合物的构效关系进行了归纳总结,为后续的抗结核药物研究提供有价值的理论依据。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R914.5

【参考文献】
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1 韩英荣,展永,关荣华,卓益忠;旋转分子马达的代表——ATP合成酶[J];现代物理知识;2003年03期
【共引文献】
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1 缴万里;;喹诺酮类抗菌药物与跟腱损伤[J];山东医药;2009年29期
2 韩英荣;柳辉;展永;吴魏霞;赵同军;陈娅斐;;纳米机器——分子马达[J];生物学通报;2010年01期
3 郑燕;展永;韩英荣;杨明建;李晨璞;于琨;;ATPase旋转催化运动的随机跃迁动力学研究[J];生物学杂志;2007年03期
4 郑燕;王海飞;王志安;展永;杨明建;;旋转分子马达及其研究进展[J];邯郸学院学报;2006年03期
5 韦弢;张朝晖;曹芳;李纬;戴琨;范婧;;HPLC-ESI-MS联用法测定大鼠血浆中KJY-01浓度及其药动学研究[J];中国抗生素杂志;2011年06期
6 李娜;聂荣鑫;尚桂军;仓怀兴;;动态光散射在FOF1-ATPase制备过程中的应用[J];现代仪器;2011年06期
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1 高天附;三种典型布朗马达的定向输运与非平衡态热力学分析[D];厦门大学;2009年
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2 徐荣归;分子马达运动机制的动力学研究[D];东华大学;2006年
3 郑燕;ATPase旋转催化运动的随机跃迁动力学研究[D];河北工业大学;2007年
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5 葛亮;Myosin V定态持续及不等间距跃迁动力学研究[D];河北工业大学;2007年
6 刘田;F_1-ATP合酶的分离及其结构研究[D];陕西师范大学;2008年
7 孙虹佳;免疫调节剂对家兔皮肤结核模型液化进程及结核菌载量的影响[D];兰州大学;2012年
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1 秦永文,许冠生,尉挺;静脉注射三磷酸腺苷治疗阵发性室上性心动过速[J];第二军医大学学报;1990年05期
2 李友荣,刘昌焕,陈恺民,谢幸珠,金青萍,马天良,李凯;螺旋霉素的生物合成Ⅳ.发酵过程中ATP与SPM生物合成的关系[J];中国抗生素杂志;1990年02期
3 贾长虹,贾久满;ATP门控离子通道研究进展[J];华北煤炭医学院学报;2003年05期
4 王来栓,邵肖梅;线粒体与缺氧缺血性脑细胞凋亡[J];国外医学.脑血管疾病分册;2003年01期
5 丁素菊;1,6—二磷酸果糖对缺血性脑组织的保护作用[J];国外医学.神经病学神经外科学分册;1994年02期
6 郑鸿祥,大崎勝一郎;药物作用下豚鼠耳蜗血流动力学的研究[J];中国耳鼻咽喉颅底外科杂志;1999年03期
7 韩霞;ATP联用阿托品治疗阵发性室上性心动过速40例[J];菏泽医专学报;1996年04期
8 胡森,盛志勇;肠缺血再灌注时肠内给予不同营养物对肠粘膜ATP含量的影响[J];氨基酸和生物资源;2002年03期
9 张毅,莫治强,山锦,李畅民;ATP对脑血管在过度通气时反应性的影响[J];中华麻醉学杂志;1994年04期
10 任绪功,李勇,许桂风,宋执敬,高艳丽,刘杰军,王平,戴秀芹,高明芝;四种药物对PSVT即时复律疗效观察[J];山东医药;1995年12期
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1 黄样榜;戴雁鸿;;强化期抗结核药致肝功能异常的探讨[A];2011年中国防痨协会全国学术会议论文集[C];2011年
2 李福建;张贵贤;刘芳;;抗结核药所致重症肝损害4例临床分析[A];2010年中国防痨协会临床/基础专业学术大会汇编[C];2010年
3 余健民;朱尚林;张冬娥;;老年肺结核抗结核药肝损害的处理[A];全国抗结核治疗的不良反应及处理学术会议论文汇编[C];2001年
4 汤春梅;张言斌;;抗结核药致药物性肝损害100例分析[A];中国防痨协会全国学术会议大会学术报告[C];2001年
5 何铁牛;韩永兴;陈彬;;抗结核固定复合剂药物不良反应观察[A];浙江省结核病控制学术会议论文汇编[C];2011年
6 余健民;朱尚林;张冬娥;;老年肺结核抗结核药肝损害的处理(摘要)[A];中华医学会结核病学分会2002年学术会议论文汇编[C];2002年
7 沈喜梅;;抗结核药致男性乳房发育二例[A];全国抗结核治疗的不良反应及处理学术会议论文汇编[C];2001年
8 曾国武;;抗结核药不同服法治疗肺结核临床观察(摘要)[A];中华医学会结核病学分会2002年学术会议论文汇编[C];2002年
9 李福建;栗红江;;甘草酸二铵肠溶胶囊治疗抗结核药所致肝损害临床观察[A];中华医学会结核病学分会2011年学术会议论文汇编[C];2011年
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1 白毅;新联盟将促进抗结核药开发[N];中国医药报;2008年
2 刘文山;抗结核药的副反应[N];健康报;2002年
3 范萍;如何减轻抗结核药的毒副作用[N];大众卫生报;2007年
4 周质胜;辅助药比抗结核药还贵[N];健康报;2006年
5 张俊超 周前进;华中科大成功研制出“抗结核药敏芯片”[N];中国高新技术产业导报;2001年
6 万同己;加味四君麦冬汤治疗抗结核药所致胃肠道反应[N];中国中医药报;2004年
7 唐神结;服用抗结核药注意不良反应[N];家庭医生报;2007年
8 江春;孕妇能用哪些抗结核药[N];中国医药报;2006年
9 本报记者  王军;抗结核药:在农村孕育变革[N];医药经济报;2006年
10 高秋林;抗结核药致肝损害21例治疗探讨[N];农村医药报(汉);2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 刘平;基于ATP合成酶的新型抗结核化合物的设计、合成和生物活性评价[D];吉林大学;2010年
2 孙小波;ATP synthase α抑制Aβ神经毒性损伤的机制研究[D];复旦大学;2011年
3 陈峰;高糖对脑微血管内皮细胞抗氧化系统和ATP水平的影响及白藜芦醇的干预机制研究[D];第二军医大学;2010年
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6 杨明夏;K_(ATP)通道开放剂Iptakalim抑制人肺动脉平滑肌细胞增殖的蛋白质组学研究[D];南京医科大学;2009年
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1 李妮妮;缺血后处理和ATP后处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[D];青岛大学;2010年
2 王剑;急性低氧下甘肃鼢鼠心脏抗氧化酶及ATP酶活性研究[D];陕西师范大学;2010年
3 卢安东;内毒素对新生大鼠延髓呼吸中枢神经元ATP敏感钾通道的影响及其机制研究[D];第二军医大学;2010年
4 胡凌云;ATP介导Akt/mTOR/p70S6K信号转导通路激活促进大鼠脊髓损伤后运动功能恢复[D];兰州大学;2010年
5 王伟霞;异三聚体G蛋白调控的离子流动参与了细胞外ATP调控的拟南芥气孔运动[D];河北师范大学;2010年
6 石金山;缺氧/药物后处理对大鼠心肌细胞ATP敏感性钾通道亚基的影响[D];遵义医学院;2010年
7 庞启亮;ATP酶缺陷型保加利亚乳杆菌发酵剂的开发[D];东北农业大学;2010年
8 赵静;人未受精卵、未卵裂合子及废弃胚胎ATP含量的研究[D];中南大学;2010年
9 王培;白藜芦醇对自然衰老小鼠H_2O_2含量和ATP酶活力影响的实验研究[D];辽宁中医药大学;2010年
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