苦酸通调法防治自发性2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的机制研究
【摘要】：目的:本课题从探讨脂肪组织炎症及脂代谢紊乱在2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗(IR)中的作用入手,应用苦酸通调法研究对自发性2型糖尿病大鼠(OLETF大鼠)脂肪组织炎症通路及脂代谢的影响,从分子水平论证其通过调控脂质代谢通路中AMPK活性,下调固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的表达,改善机体炎症及糖、脂代谢紊乱,进而干预T2DM、IR的发病机制。旨在阐释中医“苦酸通调法”治法学说的科学内涵,揭示“苦酸通调法”防治T2DM、IR的作用靶点,为肥胖的T2DM、IR的防治提供新的思路和方法。
方法:本实验以自发T2DM大鼠(OLETF大鼠)为实验对象,将成模OLETF大鼠,随机分为模型组、二甲双胍组、苦酸通调方组,LETO大鼠为空白对照组,进行以下研究。1、观察糖、脂代谢指标的变化情况;2、采用ELISA检测OLETF大鼠血清中炎症因子TNF-α、IL-6、CRP水平变化;3、采用免疫组化和实时荧光定量PCR技术,从蛋白和基因水平观察各组脂肪组织中MCP-1、PAI-1表达的情况。4、采用HE染色法观察OLETF大鼠肝脏组织中脂质异位沉积的情况;采用GENMED试剂盒测定肝脏AMPK活性;采用免疫组化和实时荧光定量PCR技术从蛋白和基因水平对OLETF大鼠肝脏组织中SREBP-1c的表达情况进行观察。
结果:1苦酸通调方对自发2型糖尿病大鼠糖、脂代谢的影响结果表明:治疗组大鼠体质量明显减轻,腹内脂肪含量明显减少,进而提示苦酸通调方具有较好的减肥疗效;治疗组可显著降低OLETF大鼠血糖、TG、TC以及FFA水平,提高稳态GIR,提示苦酸通调方具有良好的降糖、调脂及改善胰岛素抵抗的作用。2苦酸通调方对OLETF大鼠血清炎症因子TNF-α、IL-6、CRP的影响结果表明:模型组大鼠存在IR,血清中TNF-α、IL-6和CRP水平明显升高,治疗组TNF-α、IL-6和CRP水平明显降低,提示苦酸通调方能降低血清炎症因子的水平,从而改善胰岛素抵抗。3苦酸通调方对OLETF大鼠脂肪组织MCP-1、PAI-1表达的影响结果表明:模型组大鼠MCP-1、PAI-1表达量明显增加,治疗组大鼠MCP-1、PAI-1表达量明显降低,提示苦酸通调方具有较好的调脂及抗脂肪组织炎症的疗效。4苦酸通调方对OLETF大鼠肝脏组织AMPK活性、SREBP-1c表达的影响结果表明:模型组肝脏组织中脂肪异位沉积程度重,AMPK活性减低、SREBP-1c表达升高,治疗组肝脏组织中脂肪异位沉积程度减轻,AMPK活性上调、SREBP-1c表达降低。提示苦酸通调方可调节OLETF大鼠脂代谢水平,改善脂质异位沉积,其机制与调节肝脏AMPK酶活性,调节脂肪合成基因的重要转录调节因子有关。
结论:目前,普遍认为胰岛素抵抗(IR)和β细胞分泌功能不全是2型糖尿病(T2DM)发病过程中的两个重要环节,其中IR被认为是引起T2DM的始发因素,并贯穿于T2DM的整个发生发展过程中。本课题结合中医古今文献及导师已有的临床实践,提出“六郁和络滞”、“毒损脂络”为肥胖T2DM、IR的中医病机关键;并在现代病理生理学机制基础上,提出脂代谢紊乱及脂肪组织炎症可能是引起IR,从而导致T2DM的一个重要原因的学术观点。并通过实验研究证实了“苦酸通调”中药能通过干预自发T2DM大鼠(OLETF)炎症因子及脂肪组织MCP-1、PAI-1的表达,调控脂质代谢通路中AMP激活性蛋白激酶(AMPK)活性,进而下调固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的表达,从而发挥改善机体炎症及糖、脂代谢紊乱,防治T2DM、IR的作用,为肥胖T2DM胰岛素抵抗的防治提供了新的思路和方法。
【关键词】：2 型糖尿病 胰岛素抵抗 炎症 脂代谢紊乱 苦酸通调 实验研究 【学位授予单位】：长春中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R285.5
【目录】：
- 中文摘要6-8
- Abstract8-10
- 英文缩略语10-12
- 前言12-14
- 第一篇 文献综述14-42
- 第一章 中医学对2 型糖尿病胰岛素抵抗的研究概况14-30
- 1 中医学对2 型糖尿病胰岛素抵抗病因病机的认识14-17
- 2 中医学关于2 型糖尿病胰岛素抵抗治疗的研究概况17-23
- 3 问题与展望23-30
- 第二章 2 型糖尿病胰岛素抵抗微炎症机制西医学研究进展30-39
- 1 炎症与肥胖的关系31-32
- 2 肥胖与DM 的关系32-33
- 3 脂肪组织与胰岛素抵抗33-34
- 4 TNF-α与IR 的关系34
- 5 MCP-1 在炎症致IR 及DM 发病中的作用研究34-36
- 6 固醇调节元件结合蛋白的意义36
- 7 脂肪酸合成酶的意义36-37
- 8 讨论与展望37-39
- 参考文献39-42
- 第二篇 理论探讨 （立法依据）42-50
- 1 肥胖型消渴的中医病机探讨42-43
- 2 从糖脂代谢紊乱、脂肪微炎症探讨T2DM、IR 的发病机制43-44
- 3 “六郁和络滞”病机理论与脂代谢紊乱、脂肪炎症发病机制的相关性44-45
- 4 苦酸通调法防治T2DM、IR45-48
- 参考文献48-50
- 第三篇 实验部分50-77
- 实验一 苦酸通调方对自发性2 型糖尿病大鼠糖、脂代谢的影响50-57
- 1 材料与方法50-53
- 2 结果53-56
- 3 小结56-57
- 实验二 苦酸通调方对自发性2 型糖尿病大鼠血清炎症因子TNF-α、IL-6、CRP 的影响57-61
- 1 材料与方法57-58
- 2 结果58-61
- 实验三 苦酸通调方对自发性2 型糖尿病大鼠脂肪组织中MCP-1、PAI-1 表达的影响61-71
- 1 材料与方法61-66
- 2 结果66-70
- 3 小结70-71
- 实验四 苦酸通调方对自发性2 型糖尿病大鼠肝脏AMPK 活性及SREBP-1c 的影响71-77
- 1 材料与方法71
- 2 指标及检测71-72
- 3 结果72-76
- 4 小结76-77
- 讨论77-86
- 1 胰岛素抵抗动物模型的评价77
- 2 苦酸通调方对OLETF 大鼠体重、腹内脂肪含量的影响77-78
- 3 苦酸通调方改善OLETF 大鼠糖、脂代谢紊乱及其机制讨论78-80
- 4 苦酸通调方对OLETF 大鼠炎症反应的影响80-83
- 参考文献83-86
- 结论86-87
- 致谢87-88
- 附图88-90
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