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c-Abl酷氨酸激酶参与基因转录调控的分子机制的研究

荆玉起  
【摘要】:真核基因转录的调控是当前细胞分子生物学的前沿研究领域,现有的研究表明,许多重要生命现象的深层次问题都集结于此。真核基因转录的调控是一个十分复杂而又协调有序的过程,不仅需要染色体结构的改变,而且还有众多蛋白质分子的参与。c-Abl非受体酪氨酸激酶就是其中之一。c-Abl基因编码145kDa的非受体酪氨酸激酶,它广泛存在于真核细胞中,目前关于c-Abl参与基因转录调控活动的机制还不很清楚。广泛存在于细胞中的c-Abl对于细胞功能十分重要,c-Abl调控真核基因转录的研究无疑对理解细胞生命活动和疾病发生机理意义重大。 本文通过瞬时转染、荧光素双报告系统检测、RT-PCR及Realtime PCR等实验结果证实,c-Abl促进内源和外源的c-fos和p21基因的转录。我们发现c-Abl促进c-fos的基因转录依赖于c-Abl的酪氨酸激酶活性和核定位功能。我们利用过表达c-Abl和蛋白质免疫沉淀实验发现,在293T细胞中c-Abl和RNA聚合酶II(RNAPII)的大亚基共沉淀,并且过表达c-Abl能够增加RNAP II大亚基的酪氨酸磷酸化程度。表达RNAP II的大亚基CTD表达质粒,发现CTD能够抑制c-Abl促进c-fos的转录活性。染色体免疫沉淀实验结果表明,在体内c-Abl和RNAP II能被募集到c-fos启动子的(-74-+185)区域。总之,c-Abl能够通过磷酸化RNAP II促进c-fos基因转录。本文首次报道了c-Abl对RNAP II大亚基的磷酸化能够促进c-fos基因的转录,并揭示了CTD的酪氨酸磷酸化在RNAP II介导的基因转录中所发挥的重要作用。 另外,我们利用瞬时转染 293T、荧光素酶双报告检测及染色体免疫沉淀等方法研究了 c-Abl 是否参与了 p21 基因转录调控活动,发现 c-Abl 能够协同 p53促进 p21 基因的转录,这种协同作用还依赖于 p53 的完整构象和结构,在细胞内c-Abl 能够被募集到包含 p53 结合位点的 p21 启动子区域上。我们转染 K562 细胞,荧光素酶双报告检测结果表明,c-Abl促进p21基因的转录可以不依赖于p53,可能通过活化 STAT5 调控 p21 基因转录。本文确认了一种受 c-Abl 调控的下游靶基因 p21,并且探讨了 p53 和 STAT5 在参与 c-Abl 调控 p21 基因转录中的重要作用,为进一步深入研究 c-Abl 参与基因转录调控活动的机制奠定了基础。


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