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《哈尔滨工业大学》 2017年
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介孔磷灰石基纳米药物控制释放体系的构建与生物学评价

李大龙  
【摘要】:癌症已成为当今威胁人类健康最主要的疾病,化学药物疗法仍然是癌症治疗过程中的重要手段,但传统的化学药物疗法存在着药物利用率、靶向性差以及毒副作用大等缺点,限制了其在癌症治疗中的应用。纳米生物医学利用纳米材料为载体负载抗癌药物并构建智能响应性控释体系,能有效解决传统化学药物疗法的不足,减少治疗中的副作用,在人类健康领域发挥重要的作用。介孔磷灰石纳米粒子(MHAPNs)因具有介孔材料的比表面积高、介孔孔径尺寸大以及磷灰石纳米粒子的生物相容性和生物降解性等优点,已被开发作为新型的药物载体,在智能控释体系领域具有广阔的应用前景。本论文以介孔磷灰石为药物载体构建了还原响应性细胞靶向介孔磷灰石/胶原纳米复合控释体系、pH响应性细胞靶向介孔磷灰石/牛血清白蛋白纳米复合控释体系、高药物负载pH响应性介孔磷灰石/聚丙烯酸纳米复合控释体系,研究了复合体系响应性释放和细胞内吞机理,为复合体系的临床应用提供了理论依据。采用泛酸钙单水合物为钙离子源,磷酸氢二钾为磷酸根离子源、三嵌段共聚物F127为模板剂通过模板法制备了高比表面积和孔道分布均匀的介孔磷灰石纳米颗粒。随后利用介孔磷灰石纳米粒子(MHAPNs)为药物载体,二硫键(S-S)为连接纽带,乳糖酸修饰的胶原蛋白分子(LA-Col)为纳米包封器,构建了同时具有细胞靶向和还原响应性的介孔磷灰石/胶原纳米复合药物控释体系(LA-Col-S-S-MHAPNs)。扫描电镜、透射电镜、红外光谱、比表面积及孔隙度分析仪、荧光胺及Zeta电位结果表明LA-Col-S-S-MHAPNs纳米复合体系已成功制备。乳糖酸分子是肝癌细胞细胞膜上ASGP-R的特异性配体,能与其发生特异性识别,赋予该复合体系靶向功能。纳米复合体系能在细胞内谷胱甘肽酶的刺激下,二硫键断裂,实现药物的还原响应性释放。激光共聚焦及流式细胞仪结果表明LA-Col-S-S-MHAPNs纳米复合体系能被肝癌细胞特异性识别并高效内吞,并分布于细胞质基质中。利用介孔磷灰石纳米粒子(MHAPNs)为药物载体,4-羧基苯硼酸键(CBA)为连接纽带,乳糖酸修饰的牛血清白蛋白分子(LA-BSA)为纳米包封器,构建了同时具有细胞靶向和pH响应性的介孔磷灰石/牛血清白蛋白纳米复合药物控释体系(LA-BSA-CBA-MHAPNs)。扫描电镜、透射电镜、比表面积及孔隙度分析仪、X射线衍射及Zeta电位结果表明LA-BSA-CBA-MHAPNs纳米复合体系已成功制备。乳糖酸分子通过与肝癌细胞细胞膜表面的配体特异性识别作用赋予该体系对肝癌细胞的靶向功能。体外不同pH环境下的药物累积释放结果表明,LA-BSA-CBA-MHAPNs纳米复合体系具有pH响应性释放药物的性能。激光共聚焦及流式细胞仪结果表明LA-BSA-CBA-MHAPNs纳米复合体系能被肝癌细胞特异性识别并高效内吞,内吞后在细胞质内释放药物。通过graft-onto方法将聚丙烯酸(PAA))接枝到介孔磷灰石纳米粒子(MHAPNs)表面,制备了聚丙烯酸修饰的介孔磷灰石有机-无机复合纳米粒子(PAA-MHAPNs)。扫描电镜、透射电镜、红外光谱、核磁共振氢谱、比表面积及孔隙度分析仪、热重分析仪及Zeta电位结果表明PAA-MHAPNs复合纳米粒子已成功制备。利用中性条件下PAA与抗癌药物盐酸阿霉素(DOX)带有不同电荷性质,通过静电力将DOX负载到介孔磷灰石孔道及PAA表面上,构建了高药物负载pH响应性DOX@PAA-MHAPNs纳米复合体系,该体系药物负载量高达3.3%。体外不同pH环境下的药物累积释放结果表明,DOX@PAA-MHAPNs纳米复合体系具有pH响应性释放药物的性能。激光共聚焦结果表明DOX@PAA-MHAPNs复合体系能被肝癌细胞有效内吞,并在细胞质内释放功能性药物。
【学位授予单位】:哈尔滨工业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.1

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