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《燕山大学》 2017年
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白桦酯酸光控载药系统的制备及其抗肿瘤效果研究

刘艳平  
【摘要】:癌症已成为危害人类健康的最主要的疾病,然而其治疗目前仍未有很明显的突破。将纳米技术与药物研发相结合的纳米载药系统为肿瘤的治疗带来了希望。由于近红外(NIR)激光具有极好的组织穿透性和非入侵性,NIR光响应纳米载药系统成为当前纳米药物最热门的研究领域之一。本研究基于天然植物提取物白桦酯酸(BA)设计合成了近红外光刺激响应的贵金属包覆的载药脂质体,进一步研究了该载药系统的抗肿瘤效果,并深入探究其可能的合成机制和抗肿瘤机理。课题首先采用乙醇注入法制备PEG化BA脂质体,同时通过正交实验得到了脂质体的最优制备工艺。以谷胱甘肽(GSH)修饰的PEG化BA脂质体为模板,通过晶种生长法构建了贵金属包覆的BA脂质体,用于实现高效的NIR光控药物释放以及协同的化疗-光热治疗联合治疗。首先,通过正交实验得到了PEG化BA脂质体的最优制备工艺。PEG化BA脂质体的包封率为93.6%。通过TEM和激光粒度仪对PEG化BA脂质体进行表征,呈现光滑的球形,粒径为142 nm左右。由AFM检测可得PEG化BA脂质体表现出比较好的刚性,能够增加纳米粒子的稳定性以及血液循环时间。此外,PEG化BA脂质体在72小时药物释放率为78%,表现出较好的药物缓释性能。利用MTT法研究了所有剂型样品与HepG2细胞和HeLa细胞共孵育后的体外抗肿瘤效果,结果表明BA包载到脂质体后展现出更好的抗肿瘤效果。PEG化BA脂质体具有长期的抑制肿瘤生长的作用,展现出优秀的长循环和缓释效果。此外,PEG化BA脂质体对U14荷瘤鼠表现出良好的抗肿瘤效果。其次,基于金属纳米粒子的表面等离子共振作用,设计合成了三种近红外光刺激响应的载药脂质体,分别为金纳米球壳包覆的BA脂质体(AuNS-BA-Lips)、分枝状金纳米球壳包覆的BA脂质体(BGNs-BA-Lips)和金-钯合金纳米花包覆的BA脂质体(BA-Lips@Pd@Au NFs)。以GSH修饰促进了金属纳米粒子与巯基和氨基间的相互作用,为Au或Pd纳米粒子的生长提供了成核位点;同时制备过程中没有采用表面活性剂,保证了制备原材料的生物安全性。三种载药体系具有较高的药物包封率,理想的粒径和极好的稳定性。能谱(EDS)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)结果证明了金属纳米壳结构的形成。所形成的三种金属球壳载药系统的吸收光谱均发生了明显的红移,进入了近红外区,这也证明它们具有明显的光响应潜能。经过2W/cm~2近红外激光照射10 min,AuNS-BA-Lips温度升高了(ΔT)18℃,BGNs-BA-Lips温度升高了50.2℃,BA-Lips@Pd@Au NFs温度升高了47.3℃,因此具有优秀的光热治疗的潜能。其中BA-Lips@Pd@Au NFs的光热转化效率高达64.6%。研究进一步发现,三种球壳载药脂质体在NIR介导下产生的热量能够有效的控制药物在肿瘤部位的按需释放,增强药物的化疗作用,减少药物对正常组织的毒副作用。最后,利用香豆素-6(Cou6)作为荧光剂来标记脂质体在细胞内的摄取情况。研究发现,NIR光明显促进了载药脂质体在细胞内的摄取量,从而增加了药物在细胞内的累积。通过MTT实验分析发现,在近红外激光照射下,AuNS-BA-Lips,BGNs-BA-Lips和BA-Lips@Pd@Au NFs与HeLa细胞共孵育后的细胞存活率分别为9.8%,11.9%和6.3%,它们展现出优越的的化疗-热疗协同增强抗肿瘤效果。此外,在近红外光照射下,三种载药系统对U14荷瘤鼠也表现出显著的抗肿瘤效果。研究结果表明,纳米载药系统在近红外激光介导下,一方面可以通过热疗杀死肿瘤,另一方面可以通过增加药物释放来增强化疗作用,实现了化疗和热疗的有效协同。本研究设计合成的基于白桦酯酸的光响应性纳米载药系统实现了化疗和热疗的协同作用,能够在NIR光照射下控制药物的释放,从而减少药物的用量,实现了肿瘤的精准治疗,该载药系统为未来抗肿瘤药物的开发带来了广阔的前景。
【学位授予单位】:燕山大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.1

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