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《哈尔滨工程大学》 2018年
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两类MOFs结构纳米功能载体的设计制备及癌症诊疗性能研究

杨丹  
【摘要】:每年因癌症致死的人数能够达到数百万,所以治疗癌症是一个至关重要的全球性问题。由于癌症的高复发率和易转移性,寻求高效低副作用的癌症疗法一直是医学研究领域的热点、重点和难点。目前,已经开发了许多用于癌症治疗的新材料和新机制。在众多的材料中,无机有机复合材料被看作是最具有前景的候选医学材料,因为无机有机复合材料不仅具有无机材料的经济安全、环境友好等特点,还具备有机材料的生物安全性能。此外,在众多的治疗机制中,光诱导治疗形式已被公认为是非侵入性、直接且准确的癌症治疗平台,因而备受关注。为了进一步提高治疗效率,同时避免过度使用单一组分或疗法的不良副作用,如光热治疗(photothermal therapy,PTT)的过热,化学治疗的多重耐药和低氧条件下光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)耐药,开发协同疗法是非常必要的。通过构建复合材料及设计整合机制,利用不同成分在生物应用中的协同作用来有效提高诊疗平台的抗癌性能,成为目前的研究热点。本论文的研究目的是设计合成基于无机有机复合材料的多模式高效诊疗平台,并研究它们作为诊疗试剂的生物性能,主要研究内容如下:以ZIF-8型金属有机骨架(metal-organic frameworks,MOFs)为基底,采用温和、简便、绿色的水溶液反应合成了具有大比表面积和均匀形状的多功能卫星结构Fe_3O_4/ZIF-8-Au_(25)纳米复合材料。由于Fe_3O_4团簇的成功引入,该复合物在体外和体内表现出优异的PTT效率、体外靶向性质、以及体外核磁成像(magnetic resonance imaging,MRI)性能。更重要的是,当附着的Au_(25)(Capt)~-_(18)团簇(约2.5 nm)被近红外(near-infrared,NIR)光照射时,不仅能作为光敏剂诱发PDT还会有光热转换能力,与Fe_3O_4团簇的光热效率形成促进作用,同时整个体系也可实现协同PDT/PTT效应。体外和体内生物实验结果表明Fe_3O_4/ZIF-8-Au_(25)具有MRI成像功能及优异的肿瘤抑制能力。以ZIF-8型金属有机骨架为基底,将两种光敏剂组分(g-C_3N_4和碳点)和上转换发光纳米粒子NaGdF_4:Yb,Tm@NaGdF_4(up-conversion luminescent nanoparticles,UCNPs)封装到ZIF-8型骨架中,形成UCNPs-g-C_3N_4-CDs-ZIF-8复合材料(CDs即碳点,carbon dots)。考察单一光源980 nm激光照射下,材料的光水解过程、双光动力诊疗性能、以及乏氧条件下材料的光动力治疗效果。UCNPs可以将深穿透和低能量近红外光转换成更高能量的紫外可见光(ultraviolet-visible,UV-vis)发射,与产生活性氧物质的光敏剂的吸收光范围非常匹配;此外,UCNPs发射的UV光允许连续激活g-C_3N_4和CDs,并且在UV光激发下来自CDs的可见光再次激活g-C_3N_4产生活性氧物质,该过程遵循能量守恒原理且实现能量的最大化利用。而CDs除了自身的荧光特性之外,还能够有效分解H_2O_2产生氧气进而提高PDT疗效。而且,UCNPs还赋予纳米平台上转换荧光成像(up-conversion luminescence,UCL)的性能,实现可视化治疗。以MIL-100(Fe)型金属有机骨架为基底,采用液体-固体-溶液(LSS)法设计并合成了DOX-UCNPs@MIL-100(Fe)纳米诊疗平台。根据大尺寸药物载体在肿瘤部位的高通透性和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR),可知该平台的尺寸(32 nm)适宜,而且经808 nm光激发后,MIL-100(Fe)金属有机框架结构不仅可以做为药物载体还是有效光动力试剂。另外Fe元素的存在可作为核磁成像的造影剂,实现多模式成像指导的化疗、光动力治疗和光热治疗协同治疗。UCNPs作为体系的能量供体,可以被具有大组织穿透深度且无过热效应的808 nm近红外光激发,发射出可有效激发光敏剂的能量。此外,体系中Gd~(3+)/Yb~(3+)/Fe~(3+)元素赋予了纳米体系X射线计算机断层扫描(computed tomography,CT)/UCL/双-MRI三模式医学成像功能。通过双硅源(正硅酸乙酯和1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷)的水解反应,合成中空介孔结构的无机有机杂化纳米硅球,并以它为基质设计光敏剂二氢卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)、光热剂碳点、温度/pH敏感聚合物[(N-异丙基丙烯酰胺)-co-(甲基丙烯酸)](P(NIPAm-co-MAA))和显像剂Gd(III)离子官能化的新型纳米平台。其中,P(NIPAm-co-MAA)聚合物可担当药物释放的闸门,在特定的时间和位置控制释放抗癌药物阿霉素(DOX)。对复合材料进行光辐射之后,光热试剂碳点与光敏剂Ce6的光热和光动力治疗的协同作用就会呈现出来。因此,担载在介孔二氧化硅孔道的碳点不仅具有光热转化作用,同时还担当了闸门助手的角色,来辅助药物的可控缓释。而Gd(III)的参与直接赋予了复合材料MRI和CT成像的属性。该体系实现了多模式成像制导的高效协同治疗,因而在癌症治疗领域具有良好的应用前景。
【学位授予单位】:哈尔滨工程大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R73-3;TB383.1

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