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《东北林业大学》 2012年
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喜树碱衍生物CZ48高分子载体系统的构建及其性能研究

郭盛磊  
【摘要】:随着社会的发展,现代人的生活方式和环境污染导致癌症患者剧增。癌症的治疗是世界性的难题,人类至今无法攻克。为了治疗癌症,科学家们花费了大量的精力用于抗癌药物研究与开发。喜树碱(Camptothecin, CPT)是从我国特有树种喜树(Camptotheca acuminata)中提取出的一种拓扑异构酶I (Topo I)抑制剂,具广谱抗肿瘤活性。喜树碱类药物因其独特的抗肿瘤机制已被美国国家癌症研究所(NCI)所列为重点研究的抗肿癌药物之一。但是由于喜树碱的活性形式(内酯形式)在人体内正常生理环境下(pH=7.4)不稳定、水溶性差、毒性大等问题限制了它在临床上的应用。CZ48(camptothecin-C20-propionate),喜树碱丙酸酯,是喜树碱前体药物,CZ48通过在体内水解酯键释放活性药物CPT实现抗肿瘤作用。与CPT相比,CZ48在体内血浆中可保持CPT内酯环的稳定性,从而具有极高的抗肿瘤活性和极低的毒性,在美国已进入Ⅰ期临床研究,是极具发展前景的喜树碱类抗肿瘤药物。然而,水溶性差,口服生物利用度低等不足仍是阻碍CZ48临床应用的主要问题。本研究以生物相容性好且可生物降解高分子材料聚乳酸(PLA)为载体材料,研究制备了载CZ48聚乳酸纳米粒和载CZ48微泡超声造影剂两种载药系统,并对它们的形态、包封率、载药量、体外释放性能和体内药动学进行了研究,目的是利用药物载体系统良好的水分散性、缓控释性,延长药物在体内滞留时间,以解决CZ48在水溶性差、生物利用率低等方面的不足。本研究主要有如下结果:在载CZ48聚乳酸纳米粒载药系统研究中,(1)采用乳化溶剂挥发法成功地制备了载有抗肿瘤药物CZ48的聚乳酸纳米粒-——CZ48-PLA纳米粒,其包封率和载药量分别为88.7%和11.8%,平均粒径为260.6nm;(2)建立了在体外用荧光分光光度计测定磷酸缓冲液(PBS, pH=7.4)中CZ48浓度的方法。体外释放实验结果表明CZ48-PLA纳米粒具良好的缓释效果;(3)采用液-液萃取法(LLE)处理生物样品,联合HPLC分析、建立了在生物样品中同时测定CZ48和其主要代谢产物CPT药物浓度的方法,并分别对所建方法进行了全面的方法学论证。所建立的方法简单易行,选择性特异性强,灵敏度高,方法的准确率高,重现性好;(4)用wistar大鼠进行的体内药动学实验表明CZ48-PLA纳米粒未表现出所期待的持续释药效果,这可能与其在体内被巨噬细胞大量吞噬有关。在载CZ48微泡超声造影剂载药系统研究中,(1)采用双乳溶剂挥发法和冷冻干燥技术相结合的方法成功地制备了载CZ48的聚乳酸微泡超声造影剂——CZ48-Loaded微泡。制备材料为25mg PLA、5mL二氯甲烷和80mg CZ48时,CZ48-Loaded微泡具有最大包封率和载药量,分别为85.73%和26.07%,粒径分布范围为0.5~6.7μm,98%的粒径小于7μm,能够保证微泡注射进入人体后通过肺滤而实现全身循环,满足临床使用的基本要求。(2)体外释药研究发现,CZ48-Loaded微泡超声造影剂具非常好的药物缓释效果。超声可促进其中药物的释放,超声时间越长,促进效果越明显。(3)体内外超声显影结果表明,CZ48-Loaded微泡超声造影剂具有良好的回声特性和较强的体内稳定性。(4)大鼠体内药代动力学进行研究结果表明,通过CZ48-loaded微泡的形式静脉注射给药,延迟了药物达峰时间(Tmax)、T1/2和MRT,提高了AUC0-∞,从而提高CZ48的生物利用度和抑制肿瘤效果。本研究工作的意义在于:通过构建载CZ48聚乳酸纳米粒和载CZ48微泡超声造影剂两种载药系统,较全面的研究了它们的体内外释药行为,为进一步研究这两种载药系统乃至研发CZ48的新型药物载体系统奠定了基础;本研究中建立的在生物样本中同时测定CZ48及其活性代谢产物CPT浓度的方法,将为CZ48的其它载药系统研究中体内药物含量测定方法提供借鉴。
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