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《东北林业大学》 2018年
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UGTs基因多态性与Exemestane和NNAL代谢的关联性研究

骆沙曼  
【摘要】:二相结合反应是内源和外源化合物进行生物转化的重要步骤。负责二相结合反应的代谢酶主要包括尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs),硫酸基转移酶(sulfotransferases,SULTs),N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferases,NATs),谷胱甘肽巯基转移酶(glutathione S-transferases,GSTs)和甲基转移酶(methyltransferases)。二相代谢酶中UGTs催化内源和外源化合物的葡糖苷酸化,GSTs催化内源的三肽谷胱甘肽(GSH)与外源性化合物结合形成谷胧甘肽结合物。Exemestane(EXE)是一种芳香酶抑制剂,被广泛用于乳腺癌的治疗和预防。已知的EXE的主要代谢途径是EXE首先被还原形成具有活性的17β-dihydro-EXE(17β-DHE),随后 17β-DHE 经葡糖苷酸化形成17β-hydroxy-EXE-17-0-β-D-glucuronide(17β-DHE-Gluc)。先前的体外研究发现UGT2B17是催化17β-DHE-Gluc形成的主要酶。为了确定在服用EXE的乳腺癌患者中UGT2B17基因拷贝数多态性对患者尿液和血浆中17β-DHE-Gluc和17β-DHE水平的影响,共96个符合条件的高加索人被征募到这个研究中,她们均为绝经后的雌激素受体阳性乳腺癌患者且每天服用25mg EXE。本研究通过实时定量PCR测定了UGT2 17基因拷贝数,通过超高效液相色谱串联质谱(UPLC/MS)测定了患者尿液和血浆样品中EXE,17β-DHE和17β-DHE-Gluc的浓度,并分析了UGT2B17基因型和EXE代谢表现型的关联性。结果表明,与具有两个UGT2B17基因拷贝的基因型(UGT2B17(*1/*1))样本相比,具有零个UGT2B17基因拷贝的基因型(UGT2B17(*2/*2))样本中,肌酸酐校正的尿液样品中的17β-DHE-Gluc浓度及血浆样品中的17β-DHE-Gluc的浓度分别显著下降39倍(P0.0001)和29倍(P0.0001)。这些结果说明UGT2B17是体内负责17β-DHE-Gluc形成的主要酶,并且UGT2B17基因拷贝数多态性可能影响个体体内17β-DHE的水平以及由EXE引起的毒性和治疗效果。尽管先前的研究表明EXE可以经由羰基还原酶1(CBR1),醛酮还原酶1C1(AKR1C1),AKR1C2,AKR1C3 和 AKR1C4 还原形成 17β-DHE,而后经由 UGT2B17 葡糖苷酸化形成17β-DHE-Gluc,EXE的代谢途径的研究仍不完善。为了更加详细的阐述EXE的代谢途径,本研究通过非靶向的UPLC/MSE质谱方法在服用EXE的乳腺癌患者的尿液样品中进行了新的二相代谢产物的鉴定。研究鉴定得到两个新的二相代谢产物,分别为EXE和17β-DHE的半胱氨酸结合物。推测这些代谢产物在体内形成的过程可能为谷胱甘肽首先与EXE和17β-DHE结合形成EXE-GSH和17β-DHE-GSH,然后依次经酶切移除谷胱甘肽结合物上的谷氨酰基和甘氨酰基后形成相应的半胱氨酸结合物。本研究通过UPLC/MS方法进一步定量分析并比较了服用EXE的乳腺癌患者的尿液及相应的血浆样品中各EXE的代谢产物的浓度,证明了这两种新的代谢产物,EXE-cysteine和17β-DHE-cysteine是体内存在的EXE的主要代谢产物。因此,涉及这些半胱氨酸结合物形成的关键酶(例如,GSTs)中的功能性基因多态性可能影响EXE的代谢。NNK是烟草和烟草烟雾中最丰富且最致癌的烟草特有的亚硝胺。在体内,NNK被迅速代谢成(R)-NNAL和(S)-NNAL,NNAL和NNK具有相似的致癌特性。葡糖苷酸化是NNAL的主要解毒途径,体外研究发现UGT2B10和UGT2B17催化NNAL的葡糖苷酸化。为了研究UGT2B10,UGT2B17和UGT2B7中功能性的基因多态性对吸烟者尿液中NNAL-N-Gluc和NNAL-O-Gluc水平的影响,本研究通过UPLC/MS方法直接定量分析了吸烟者尿液样品中的 NNAL-N-Gluc,(R)-NNAL-O-Gluc,(S)-NNAL-O-Gluc 和 NNAL的含量。结果显示,180个吸烟者的样品中NNAL-N-Gluc,(R)-NNAL-O-Gluc,(S)-NNAL-O-Gluc 和 NNAL 分别占尿液中 NNAL 总量的 23.2%,21.7%,26.9%和 28.2%。UGTs基因型多态性和NNAL代谢表现型的关联性分析结果表明,UGT2B10密码子67位的功能敲除多态性(AspTyr)与尿液中降低的NNAL-N-Gluc有关,与基因型为UGT2B10 67(Asp/Asp)的样本相比,基因型为UGT2B10 67(Tyr/Tyr)的样本中肌酸酐校正的NNAL-N-Gluc浓度显著下降了 93%(P0.0001);UGT2B17基因缺失多态性与尿液中降低的(R)-NNAL-O-Gluc有关,与具有两个UGT2B17拷贝的基因型的样本相比,具有零个UGT2B17拷贝的基因型的样本尿液中(R)-NNAL-O-Gluc/(S)-NNAL-O-Gluc的值下降了 32%(P=0.0048)。这些结果说明UGT2B10和UGT2B17中的功能性基因多态性能够影响吸烟者体内的NNAL代谢表现型,进而可能影响吸烟者的个体癌症风险。本研究通过基因多态性基因型和体内代谢产物表现型的关联性分析,探讨了尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶UGT2B17,UGT2B10和UGT2B7的功能性基因多态性在外源药物EXE和外源致癌物质NNAL的代谢中的作用,进而提示了 UGTs功能性基因多态性对患者中EXE的药效和毒性或吸烟者癌症风险的影响;通过非靶向的质谱方法鉴定得到了两种新的EXE代谢产物,进一步完善了 EXE的代谢途径,提示了新代谢产物半胱氨酸结合物形成的关键酶(例如GSTs)中潜在的功能性基因多态性对EXE代谢的可能影响。
【学位授予单位】:东北林业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:Q75

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