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《东北林业大学》 2009年
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多西紫杉醇侧链的合成工艺研究

张然  
【摘要】: 多西紫杉醇是对紫杉醇进行结构修饰过程中得到的疗效显著的抗癌药物,其抗癌活性是紫杉醇的十倍,具有广谱的抗实体肿瘤和抗白血病活性。多西紫杉醇结构复杂,存在复杂的环状结构和多个手性中心,全合成的难度极大。可以通过半合成方法,把(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4'-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸侧链引入到红豆杉中的紫杉烷类化合物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-DABⅢ)分子中获得多西紫杉醇。因此高效的、低成本的侧链合成方法成为半合成多西紫杉醇的关键,对开发其工业化路线具有重要意义。 本文在参考文献的基础上对合成多西紫杉醇侧链的工艺条件进行优化,合成侧链的路线如下:首先,合成其侧链前体,以α-甲基苯甲胺和苯甲醛为初始原料合成亚胺,以羟基乙酸和乙酰氯为初始原料合成烯酮,再将亚胺与烯酮进行四元环合反应,合成β-内酰胺。将β-内酰胺进行脱乙酰和酸催化开环反应得到具有两个手性中心的开环产物,开环产物在钯炭的催化作用下氢化脱苄,然后利用Boc试剂对活泼氨基进行保护,再利用4.甲氧基苯甲醛二甲缩醛对氨基与羟基进行保护形成嗯唑烷,最后进行水解后得到最终的多西紫杉醇侧链前体(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4'-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸。合成过程中利用薄层色谱(TLC)进行反应跟踪,利用质谱(MS)、核磁共振氢谱(~1H-NMR)、核磁共振碳谱(~(13)C-NMR)对产物进行分析和结构鉴定。 通过单因素实验,分析各种条件(反应温度、反应时间、摩尔比、酸化试剂、碱的种类和浓度、催化剂用量等)的变化对反应产率和纯度的影响,确定最佳的反应条件如下。合成希弗碱的工艺参数为:反应温度室温20℃、反应时间2.5 h、干燥剂选择无水硫酸钠。合成乙酰氧基乙酰氯的工艺参数为:水浴反应温度50℃、水浴反应时间3 h、热回流加热时间2 h。合成β-内酰胺的工艺参数为:冰浴反应时间2 h、室温反应时间7h、室温反应温度20℃、洗脱剂选择为石油醚/乙醚(石油醚:乙醚=10:1洗脱杂质,石油醚:乙醚=2:1收集β-内酰胺)。合成(3R,4S).3.羟基-N-(1'-苯基)乙基-4-苯基-2-N杂环丁酮的工艺参数为:溶剂乙腈、反应物与乙腈的摩尔体积比1:4、水解用碱4mol/L KOH、反应温度室温20℃、反应时间2.5 h、重结晶溶剂V(乙酸乙酯):V(石油醚)=4:1的混合溶剂。合成(2R,3S)-2-羟基-3-[(S)-(1-苯基)乙胺基]-3-苯基-丙酸甲酯的工艺参数为:反应物与甲醇的摩尔体积比1:3、反应温度室温20℃、反应时间50min、酸化试剂乙酰氯。合成(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯基-丙酸甲酯的工艺参数为:Pd/C与反应物的摩尔比1:4、反应物与冰乙酸的摩尔体积比10:1、反应时间8 h。合成(2R,3S)-2-羟基-3-(N-叔丁氧羰基)胺基-3-苯基-丙酸甲酯的工艺参数为:反应温度室温20℃、反应时间5 h。合成(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4'-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸的工艺参数为:反应物与PPTS的摩尔比10:1、加成反应温度120℃、水浴反应温度40℃、水浴反应时间4 h、缩醛与反应物的摩尔比4:1。 通过优化,合成多西紫杉醇侧链的总产率为25.7%,产品纯度大于95%,高于文献报道的粗产品产率24.3%;合成周期可控制在36 h左右,周期缩短14 h。本工艺研究为多西紫杉醇侧链的产业化生产提供科学依据,具有重要的推广应用价值。
【学位授予单位】:东北林业大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:TQ463.2

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