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《黑龙江中医药大学》 2015年
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空瓶刺激诱导的慢性情绪应激的神经生物学机制与四逆散有效组分干预作用的研究

许庆瑞  
【摘要】:目的:利用空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型,探讨慢性情绪应激的神经生物学机制与四逆散有效组分的干预作用。方法:1.持续35天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型的复制选择SD大鼠,进行持续35天空瓶刺激,以大鼠体重、行为学(攻击、探究及修饰行为)及血清皮质酮含量变化为主要观察指标,复制大鼠的慢性情绪应激模型。2.持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激的神经生物学机制研究选择SD大鼠,进行持续21天空瓶刺激,以大鼠海马组织病理学变化、海马区NMDAR 2B、BDNF表达变化;杏仁核区CB1、CRF、BDNF表达变化,以及杏仁核区FAAH、CB1 mRNA基因表达变化,探讨持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激的神经生物学机制。3.四逆散有效组分对持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型的拮抗作用及拮抗作用的神经生物学机制研究选择SD大鼠,进行持续21天空瓶刺激,在诱导大鼠慢性情绪应激期间同时灌胃给予四逆散有效组分,以大鼠体重、行为学、血清皮质酮含量变化及大鼠海马组织病理学变化为主要观察指标,探讨四逆散有效组分的干预作用。以大鼠海马区GR、NMDAR 2B、BDNF表达变化;杏仁核区CB1、CRF、BDNF表达变化;杏仁核区FAAH、 CB1 mRNA基因表达变化为主要观察指标。探讨四逆散有效组分对持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型的干预作用机制。结果:1.持续35天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型的复制实验结果表明,连续35天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激的过程中,与空白组比较,大鼠的体重、行为学(攻击、探究及修饰行为)和血清皮质酮含量均发生了显著变化。其中大鼠体重从第2周开始,空瓶刺激组大鼠体重明显低于空白组,与空白组比较,刺激组第2、3、4周有显著差异(P0.05);大鼠行为学变化:刺激组在第1周即开始出现明显的攻击行为,在第2、3、4、5周时攻击行为明显增强,同时这种行为变化趋势比较平稳,对照组与生理组未出现攻击行为,经统计学分析,具有极显著差异(P0.01);刺激组大鼠探究行为明显高于空白组,与空白组比较,第2、3、4周刺激组具有极显著差异(P0.01);刺激组大鼠修饰行为均明显低于空白对照组,与空白组比较,在第2、3周刺激组具有显著差异(P0.05);与空白组比较,生理组与刺激组大鼠血清皮质酮含量显著升高,第1、2、3、4、5周,生理组与刺激组均有极显著差异(P0.01)。2.持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激的神经生物学机制研究实验结果表明,与空白组比较,持续21天空瓶刺激后,生理组与刺激组大鼠血清皮质酮水平显著升高,均具有显著差异(P0.01),与生理组比较,刺激组大鼠血清皮质酮水平升高明显,具有极显著差异(P0.01)。海马病理组织学变化情况:与空白组比较,刺激组海马组织出现明显的病理学改变,空瓶刺激组海马神经元细胞排列疏松,各区神经元均有不同程度的缺失,细胞肿胀,部分出现变性、溶解。生理应激组亦出现上述变化,但程度较轻。与空白组比较,刺激组大鼠海马GR与BDNF阳性神经元表达量均显著下降,NMDAR 2B阳性神经元表达量显著升高,均具有极显著差异(P0.01)。与空白组比较,刺激组大鼠杏仁核CB1阳性神经元表达量明显减少,BDNF阳性神经元表达量明显增多,具有显著差异(P0.05),杏仁核CRF阳性神经元表达量显著增多,具有极显著差异(P0.01)。与正常组比较,刺激组CB1基因的mRNA含量明显降低,FAAH基因的mRNA含量明显升高,均具有显著差异(p0.01)。3.四逆散有效组分对持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型的拮抗作用及拮抗作用的神经生物学机制研究实验结果表明,拮抗作用方面:与刺激组比较,给药组大鼠体重显著升高,具有极显著差异(P0.01)。行为学方面,与刺激组比较,给药组大鼠攻击和探究行为明显减少,具有显著差异(P0.05);修饰行为明显增加,接近正常组,与正常组比较,无显著差异(P0.05)。与刺激组比较,血清皮质酮含量显著降低,具有极显著差异(P0.01),与正常组比较,无显著差异(P0.05)。海马病理组织学变化结果显示,与刺激组比较,明显改善情绪应激导致的海马组织病理学变化,给药组海马神经元的细胞间排列紧密,结构清晰,偶见细胞肿胀及极少见神经元缺失,大体接近正常组。作用机制研究方面:与刺激组比较,给药组大鼠海马GR和BDNF阳性神经元表达量显著增多,NMDAR 2B阳性神经元表达量明显减少,均具有极显著差异(P0.01);与刺激组比较,给药组大鼠杏仁核CB1阳性神经元表达明显增加,BDNF阳性神经元表达明显减少,具有显著差异(p0.05),CRF阳性神经元表达显著减少,具有极显著差异(p0.01)。与模型组比较,给药组CB1mRNA表达量显著升高,FAAH mRNA表达量显著降低,经统计学分析,均具有极显著差异(p0.01)。结论:1、持续35天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激过程中,其行为学、体重及血清皮质酮都持续发生变化,表明其始终处于慢性情绪应激状态,证明模型可靠稳定。2、持续21天空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激模型的神经生物学机制是通过持续的慢性情绪应激诱导机体HPA轴功能持续亢进,导致皮质酮毒血症,引起海马GR与BDNF表达量降低、NAMD受体表达量升高;引起杏仁核CB1及CB1mRNA表达量降低,CRF、BDNF和FAAH mRNA表达量升高,共同介导空瓶刺激诱导的大鼠慢性情绪应激反应导致机体发生一系列的病理生理和行为学方面的变化。3、四逆散有效组分能有效通过抑制慢性情绪应激条件下相关受体、基因和神经因子的异常改变,促进海马和杏仁核保持正常生理功能,拮抗由于慢性情绪应激导致的机体异常的病理生理与行为学变化。
【学位授予单位】:黑龙江中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R285.5

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