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《黑龙江中医药大学》 2015年
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温心方治疗冠心病心阳虚证药效物质基础研究

安娜  
【摘要】:目的:阐明冠心病心阳虚证的代谢轮廓及生物标记物,评价温心方的临床疗效;分析鉴定温心方治疗状态下的血中移行成分,揭示血中移行成分与冠心病心阳虚证生物标记物的相关性,进而鉴定温心方治疗冠心病心阳虚证的药效物质基础。方法:基于超高效液相色谱-高分辨率质谱联用技术,阐明冠心病心阳虚证患者的代谢轮廓和代谢标记物物;利用中药血清药物化学理论及方法,结合模式识别方法和METABOLYNX数据处理技术,分析鉴定温心方血中移行成分;采用血中移行成分-代谢组学的相关性研究方法(PCMS),揭示温心方血中移行成分与代谢组学标记物的关联度。结果:1.基于血液代谢组学的冠心病心阳虚证的代谢轮廓及生物标记物研究开发血清样品的最适制备方法,优化基于UPLC-G2-Si-HDMS的代谢组学技术的方法参数。基于此,对健康受试者和冠心病心阳虚证受试者以及温心方治疗冠心病心阳虚证受试者前后的血液代谢组进行代谢轮廓表征和模式识别分析。结果健康受试者和冠心病心阳虚证受试者的人体代谢网络存在明显差异。经模式识别分析(PCA和OPLS-DA),初步从冠心病心阳虚证血液代谢组学中鉴定38个潜在生物标记物,分别是25-羟基维生素D2-25-葡糖苷酸、D-半乳糖、17a,21-二羟娠烯醇酮、血管紧张素Ⅲ、4-对羟基苯甲醛、硫酸雄甾酮、脱氢异雄酮、孕二醇-3-葡萄糖醛酸苷、3 β,7 α-二羟基-5-胆固酸酯、神经酰胺、泛醌、非对称性二甲基精氨酸、尿苷、吡咯烷酮羧酸、苯乙酰胺、a-N-苯乙酰基-L-谷氨酰胺、尼古丁亚胺、全-反-七异戊烯-二磷酸、溶血卵磷脂LysoPC(O-18:0)、油酸酰胺、乳糖神经酰胺、鞘磷脂、卵磷脂、胞嘧啶核苷、尿酸、D-乳酸、D-色氨酸、左旋谷酰胺、壬二酸、4-对羟基苯甲酸、癸二酸、N-[(3a,5b,7a)-3-羟基-24-氧化-7-(磺酰)cholan-24-yl]-甘氨酸、甘油鹅脱氧胆酸3-葡萄糖醛酸苷、鹅去氧胆酸、11,12-环氧二十碳三烯酸、花生四烯酸、亚油酸、溶血卵磷脂,主要涉及谷氨酸代谢、苯丙氨酸和酪氨酸代谢、甘油磷脂代谢和丙酮酸代谢等代谢通路。2.基于血液代谢组学的温心方对冠心病心阳虚证治疗作用在温心方的治疗下,冠心病心阳虚证血液中38个生物标记物中有21个被回调作用;与冠心病心阳虚证患者比较,16个生物标记物存在显著或极显著差异,包括25-羟基维生素D2-25-葡糖苷酸、D-半乳糖、溶血卵磷脂、鞘磷脂、亚油酸、尿酸、D-乳酸、D-色氨酸、脱氢异雄酮、鹅去氧胆酸、神经酰胺、溶血卵磷脂、花生四烯酸、柠檬酸、非对称性二甲基精氨酸、尿苷,与回调相关的代谢通路主要是核苷酸代谢。表明温心方对冠心病心阳虚证具有确切的治疗作用。3.基于中药血清药物化学的温心方体内直接作用物质研究开发了基于UPLC-HDMS的温心方体内入血成分分析方法。基于此,分析并表征了温心方治疗冠心病心阳虚证显效状态下21个血中移行成分,包括15个原型入血成分和6个代谢产物;15个原型入血成分主要为人参皂苷类、芍药苷类、没食子酰基葡萄糖类、原小檗型生物碱类、酚酸及酚苷和不饱和脂肪酸类等,6个代谢产物为原小檗型生物碱类去甲基和亚甲基,及其葡萄糖醛酸结合产物。这些成分是温心方治疗冠心病心阳虚证的体内直接作用物质。4.温心方的体内直接作用物质与冠心病心阳虚证生物标记物的相关性基于化学成分-代谢组学的相关性研究方法(PCSM),考察了温心方体内化学成分与药效之间的相关程度;发现温心方治疗后血中移行成分中的10个化合物与代谢标记物群关联最为密切,它们分别是14-羟基-3,6,9,12-四氧十四烷-1-醇酸、木兰碱、去亚甲基小檗碱-2-氧-β-D-葡糖苷酸、黄连碱、药根碱、表小檗碱、原儿茶酸-3-葡萄糖苷、乙烷基4-{[7-(氰基甲氧基的)-4-氧-4氢-色烯-3-基]氧}苯酸、2,7-二羟基-3,8-二甲吡喃[5,4,3-cde]苯并吡喃-5,10-醌、氧化芍药苷,以上成分为温心方治疗冠心病心阳虚证的潜在药效物质基础。结论:本研究首次基于人体为研究对象,在代谢组学技术和中药血清药物化学理论及方法的指导下,利用UPLC-G2-Si-HDMS和UPLC-HDMS建立了冠心病心阳虚证血液代谢组学和温心方给药后血中移行成分的分析方法,揭示了冠心病心阳虚证的生物标记物;基于生物标记物的轨迹变化,探讨了温心方对冠心病心阳虚证的治疗作用,并且阐明了冠心病心阳虚证的38个生物代谢标记物与温心方31个体内直接作用相关性,鉴定了温心方冠心病心阳虚证的药效物质基础主要为14-羟基-3,6,9,12-四氧十四烷-1-醇酸、木兰碱、去亚甲基小檗碱-2-氧-β-D-葡糖苷酸、黄连碱、药根碱、表小檗碱、原儿茶酸-3-葡萄糖苷、乙烷基4-{[7-(氰基甲氧基的)-4-氧-4氢-色烯-3-基]氧}苯酸、2,7-二羟基-3,8-二甲吡喃[5,4,3-cde]苯并吡喃-5,10-醌、氧化芍药苷。
【学位授予单位】:黑龙江中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R285

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