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《复旦大学》 2011年
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干细胞表达谱的生物信息学与系统生物学分析

张乐平  
【摘要】:胚胎干细胞具有自我更新和多向分化为各种细胞类型的能力,因而在医学上具有巨大的应用潜能。诱导多能干细胞是通过几个转录因子对体细胞进行重编程产生的,具有与胚胎干细胞相似的生物学特征。干细胞的自我更新的维持以及体细胞的重编程是一个精密而又复杂的调控过程,需要成百上千个基因和蛋白协同地动态表达来精确响应内部和外部信号。目前,从系统层面上剖析其中的复杂性是干细胞系统生物学的一个非常活跃的领域。 在本研究中,我们借鉴了系统动力学理论中的状态空间概念,将细胞的基因表达谱作为状态矢量,从系统层面重点研究蕴含在基因表达谱中的干细胞调控网络的系统行为。基于自组织映射的定性比较和统计复杂性测度的定量计算,我们初步构建了一个干细胞表达谱的系统分析平台。自组织映射人工神经网络可以发现和展示基因表达谱中的数据分布结构,而统计复杂性测度用来刻画干细胞调控网络中的非线性动力学特征。 本文主要工作如下: (1)利用自组织映射人工神经网络发现和展示干细胞表达谱中的表达模式,通过比较分析自组织映射图,我们发现在体细胞重编程过程中存在一个核心的多能吸引子状态,使得不同细胞来源的iPSCs的表达模式接近于ESCs。此结果可以作为干细胞调控网络中存在多能吸引子假说的证据。 (2)初步揭示干细胞调控网络PluriNet基因的表达动态性与干细胞表达模式的动态变化是密切关联的。通过整合来自于蛋白质作用网络拓扑结构和基因表达谱的两种不同类型信息的研究,我们的结果初步表明干细胞的表达模式以及吸引子状态是由一个多能核心网络所调控的。 (3)对由20个核心转录因子构成的干细胞调控网络进行无损压缩描述。结果表明无损压缩描述使得干细胞调控网络的拓扑结构更富有洞察力,有助于形成关于重编程过程中转录因子作用的新见解。 (4)提出了基于自组织映射图的统计复杂性测度,并在MATLAB中编程实现。将统计复杂性测度应用于干细胞表达模式的定量分析,结果表明统计复杂性测度能较好地刻画重编程过程中细胞状态的变化,显示了作为规律性或结构性表征的统计复杂性测度在基因表达谱分析中的潜在价值。 (5)将自组织映射的定性分析和复杂性测度的定量计算相结合,以独特的视角对肿瘤干细胞的起源进行了初步探讨。结果表明肿瘤干细胞的起源是多元化的,并且支持白血病干细胞起源于造血干细胞的假说。此外,从状态空间分析,肿瘤组织中非致瘤肿瘤细胞完全有可能向肿瘤干细胞转化。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:Q343

【参考文献】
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