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《复旦大学》 2010年
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硫化氢及炔丙基半胱氨酸抗阿尔茨海默病研究

龚其海  
【摘要】:[目的]炎症在中枢神经系统退行性变疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、帕金森病(Parkinson's disease, PD)等的发病机制中起重要作用。硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)是近年来在继一氧化氮、一氧化碳后被认为是第三个气体信号分子。本研究旨在首先观察外源性H2S供体硫氢化钠(sodium hydrosulfide, NaHS)对双侧脑室注射脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的大鼠神经炎症模型的影响,再观察内源性H2S供体炔丙基半胱氨酸(S-propargyl-cysteine, SPRC)对该模型的影响,最后观察SPRC对右侧脑室注射淀粉样蛋白(beta-amyloid, AP)(?)神经毒性的影响,并分别探索其可能的作用机制,旨在研究有效的AD治疗药物。 [方法]1.双侧脑室注射LPS诱导大鼠的神经炎症模型,以布洛芬(ibuprofen,IBU)灌胃为阳性对照,Morris水迷宫观察腹腔注射NaHS对大鼠学习记忆功能的影响;行为学检测结束后,测定大鼠海马的H2S水平;透射电镜观察大鼠海马CA1区神经元的超微结构;real timeRT-PCR法测定大鼠海马肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor, TNF-α)及TNF-α受体1 (TNF-a receptor 1, TNFR1)的mRNA表达;Western blot检测大鼠海马TNF-α及TNFR1的蛋白表达、IκB-α的降解以及NF-κB p65的磷酸化情况;2.双侧脑室注射LPS诱导大鼠的神经炎症模型,以IBU灌胃为阳性对照,Morris水迷宫观察腹腔注射不同剂量的SPRC对大鼠学习记忆功能的影响;行为学检测结束后,测定大鼠海马的H2S水平;透射电镜观察大鼠海马CA1区神经元的超微结构;real time RT-PCR法测定大鼠海马TNF-α、TNFR1及淀粉样前体蛋白(aimyloid-βprotein precursor, AβPP)的mRNA表达;Western blot检测大鼠海马TNF-α、TNFR1及AβPP的蛋白表达、IκB-α的降解以及NF-κB p65的磷酸化情况;3.通过右侧脑室注射Aβ25-35的大鼠神经毒性模型,以多奈哌齐(donepezil, DON)灌胃为阳性对照,Morris水迷宫观察腹腔注射不同剂量的SPRC对大鼠学习记忆功能的影响;行为学检测结束后,透射电镜观察大鼠海马CA1区神经元的超微结构;real time RT-PCR法测定大鼠海马TNF-α、AβPP及环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)的mRNA表达;Western blot检测大鼠海马TNF-α、AβPP、COX-2的蛋白表达、IκB-α的降解以及NF-κB p65、ERK、AKT的磷酸化情况。 [结果]1.双侧脑室注射LPS可引起大鼠的学习记忆功能减退及海马CA1区神经元的超微结构损伤,海马的H2S水平明显降低,且海马TNF-α、TNFR1、AβPP的mRNA及其蛋白表达明显增加,海马IκB-α的降解增多并加重NF-κB p65的磷酸化;2.腹腔注射NaHS明显减轻LPS诱导的大鼠的学习记忆功能减退及海马CA1区神经元的超微结构损伤,增加海马的H2S水平,降低海马TNF-α、TNFR1的mRNA及其蛋白表达,阻遏海马IkB-α的降解及NF-κB p65的磷酸化,对假手术大鼠未见明显影响;3.腹腔注射SPRC(40,80 mg/kg)明显减轻LPS诱导的大鼠的学习记忆功能减退及海马CA1区神经元的超微结构损伤,增加海马的H2S水平,降低海马TNF-α、TNFR1、AβPP的mRNA及其蛋白表达,阻遏海马IkB-α的降解及NF-κB p65的磷酸化;4.右侧脑室注射Aβ25-35引起了大鼠的学习记忆功能减退及海马CA1区神经元的超微结构损伤,增加]fNF-α、AβPP、COX-2的mRNA表达及其蛋白表达,促进ERK的磷酸化,增加IkB-α的降解以及NF-κB p65的激活,降低AKT的磷酸化;然而,腹腔注射SPRC(40,80 mg/kg)明显减轻Aβ25-35诱导的大鼠的学习记忆功能减退及海马CA1区神经元的超微结构损伤,降低了TNF-α、AβPP、COX-2的mRNA及其蛋白表达,抑制ERK的磷酸化,抑制IκB-α的降解以及NF-κB p65的激活,增加了AKT的磷酸化水平。 [结论]1.H2S可减轻LPS诱导的大鼠学习记忆功能减退及海马CA1区神经元的超微结构损伤,其机制至少与抑制NF-kB信号通路而抑制促炎介质的产生有关;2SPRC可减轻LPS诱导的大鼠学习记忆功能减退及神经元的超微结构损伤,其机制至少与调节内源性H2S生成,抑制NF-KB信号通路而抑制促炎介质及AβPP的产生有关;3SPRC可减轻Aβ25-35诱导的大鼠学习记忆功能减退及神经元的超微结构损伤,其机制与抑制海马TNF-α、AβPP、COX-2的mRNA及其蛋白表达,抑制ERK的磷酸化水平,抑制IkB-α的降解以及NF-KB p65的激活,增加AKT的磷酸化等有关。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R965

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