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《复旦大学》 2009年
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FCRL3基因多态性与中国人群类风湿性关节炎的关联研究及其与自身免疫性疾病相关性研究的Meta分析

吴骅  
【摘要】:类风湿性关节炎(RA)是一种发病率大约1%的慢性炎症性自身免疫病。病因至今不明,一般认为其发病与遗传因素、感染因素、自身免疫耐受的破坏有关。研究发现RA有家族性聚集倾向,同卵双生子发病率为30%,异卵双生子为5%,说明RA发病与遗传因素密切相关。最近,Kochi等在日本人群中发现位于FCRL3基因内的-169T/C,-HOG/A,+358G/C和+1381G/A四个SNPs位点与RA以及其它几种自身免疫性疾病显著相关。FCRL3基因定位在染色体1q21.2-22,主要在B淋巴细胞中表达,它与经典的Fc受体具有高度的同源性。在人类和动物模型中都被认为是多种自身免疫性疾病的候选基因。基因启动子区的-169T/C位点可通过改变与NF-κB的亲合力从而调节基因的转录,-169C等位基因与FCRL3基因启动子较高的转录活性以及疾病表型的严重程度显著相关,在携带有疾病易感基因型CC的个体中,FCRL3在B-淋巴细胞中高表达。尽管目前对FCRL3的确切功能以及其对自身免疫性疾病的影响机制还不清楚,但由于在FCRL3分子中同时存在免疫受体酪氨酸激活和抑制基序(ITAM和ITIM),因此,FCRL3可能是通过蛋白酪氨酸激酶介导的激活/失活调控机制来参与细胞的信号转导,从而在B细胞成熟早期和在随后激活过程中发挥重要的作用。 由于FCRL3基因在B细胞介导的免疫过程中的重要作用,故有学者对FCRL3的-169、-110、+358和+1381位点与RA及其它多种自身免疫性疾病的易感性进行了研究,但结果不相一致。RA既然是一种具有遗传倾向的多基因疾病,那么在不同种族、地区乃至不同个体之间的遗传特征就很可能有不同程度的变异。为此本研究将考察中国西北地区类风湿关节炎患者FCRL3基因多态性的分布,并进行病例-对照研究,评价FCRL3基因多态性与中国人群类风湿关节炎易感性的关联。 研究对象包括229例RA患者和正常对照252例,采用聚合酶链反应-变性高效液相色谱(PCR-DHPLC)和聚合酶链反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)两种基因分型方法分别对FCRL3基因的-169T/C、-110G/A、+358G/C以及+1381G/A四个多态性位点进行基因分型检测,不同基因型或单体型携带者发生RA的相对风险度的评估使用比值比(Odds Ratio, OR)及95%置信区间(Confidence Interval, CI)。并运用多因素降维(MDR)的方法对四个位点之间的相互作用进行了初步研究。 单位点关联分析结果表明四个位点的基因频率和基因型的分布在RA和对照组之间均有显著差异。在不同遗传模式的比较中,我们发现除了-169T/C(P=0.043;OR=1.633,95%CI,1.017-2.623)在隐性遗传模式中与RA发病风险显著相关,-110G/A(P=0.016; OR=1.581,95%CI,1.099-2.275)在显性遗传模式中与RA易患性显著相关外,其它两个位点在显隐性遗传模式下均没有表现出显著差异。仅+358G/C具有边界P值(P=0.056),这些发现表明-169T/C与-110G/A对于RA可能具有不同的作用方式。对-169T/C功能性位点按照两种自身抗体的状态和性别进行分层分析后发现,在RF阳性亚组中,-169C等位基因与RA的患病风险显著相关(P=0.013;OR=1.424,95%CI,1.085-1.867)。在anti-CCP阳性亚组中,-169C与RA也有类似的显著关联关系(P=0.003, OR=1.520,95%CI,1.149-2.011)。在自身抗体阴性组中均未发现-169T/C与RA的关联。性别分层后,女性亚组的-169C等位基因与RA显著相关(P=0.008;OR=1.518,95%CI,1.120-2.158),CC基因型也与RA的风险相关(P=0.006;OR=2.375,95%CI,1.267-4.451)。隐性遗传模式下CC基因型可增高罹患RA的风险(P=0.014;OR=2.001,95%CI,1.141-3.512)。而在男性组中并无显著相关,表明FCRL3在RA的致病机制中对性别有依赖效应。单体型分析发现,在总的单体型分布上,TGGG单体型与RA风险降低有关(P=0.001),而CACA.CGCG和TGGA单体型均为风险单体型组成,性别分层分析后发现,女性组的保护性单体型组成为TGGG(P=0.002),危险性单体型为CGCG(P=0.004),而男性单体型类型相对比较单-, TGGA(P=0.007,OR=10.315,95%CI,1.311-81.177)是其高风险单体型组成方式。按照RF因子的状态分层进行单体型分析发现有着与总体单体型分布类似的关联。进一步运用MDR方法对FCRL3的四个SNP位点进行位点间相互作用的分析,发现-169和+358以及+1381之间存在着明显的协同作用,-110作为最佳的单因子模型单独发挥作用,当将性别作为环境因素引入后,发现性别与4个位点间存在信息冗余,并没有明显的相互作用,基因位点与环境因素结合后并不显著增加对风险判断的准确性。提示性别可能是以其它复杂的作用方式影响RA的易患性。 我们在第二部分工作中,对FCRL3基因多态性与自身免疫性疾病的关系进行了Meta分析。由于FCRL3与B细胞激活后机体免疫系统耐受性被破坏,从而导致自身免疫性疾病的过程密切相关,因此成为研究的热点,迄今为止,FCRL3已在15种自身免疫性疾病中进行了相关性研究,但各个研究的结果却很不一致。为此,我们对这些研究进行Meta分析以期验证FCRL3是否与常见自身免疫性疾病的发生相关。研究纳入了目前已见文献报道的-169T/C、-110G/A、+358G/C、+1381G/A及N28D共5个多态性位点,42,104个受试者。系统地评价这些位点与自身免疫性疾病易患性之间的关系。由于人群间、研究间、疾病间的异质性可能存在,为了避免我们的研究结果出现偏倚,因此对每一个位点都按疾病的不同进行分层分析。FCRL3-169T/C位点基因多态性和RA的关联研究(包括我们对中国人群的研究在内)共16项。包括RA患者10671例,正常对照10246例,将此位点所有关于RA的研究数据综合起来分析,在进行各种比较时,除了在杂合体基因型和野生型对比(CT vs. TT)以及显性遗传模式下(CC+CT vs. TT)的对比外,其它各种遗传模式的对比都有比较明显的异质性存在。总的OR值除了在CC versus CT中只表现出边界值差异(P=0.07; OR=1.12,95%CI,0.99-1.26)外,在其余各种遗传模式的比较中,均表现出显著性差异。 当我们按照种族进行分层后,发现此多态性位点即使排除Kochi等最初的强关联报道后也与亚洲人群显著相关,但在高加索人群中并未表现出统计学上的差异。同时我们也注意到,虽然无显著性差异,但高加索人群的研究间没有异质性,且效应值都只是略低于亚洲人群(C vs. T;Phetero=0.11, OR=1.05,95%CI,0.99-1.10, P=0.12),这可能与人群间遗传背景的异质性有关。在对-169T/C位点和其它自身免疫性疾病相关性研究的Meta分析中,我们发现-169C等位基因与TID, SLE, GD,UC和CD在各种遗传模式的对比下均无显著性差异。但-169T/C的次等位基因C与MS的发病风险降低显著相关,目前仅有的两项关于MS与此位点的相关性研究均采用的是西班牙人群,无异质性,在各种遗传模式的对比中均可有效降低MS的发病风险。 -110G/A与RA的关联也非常明显,甚至超过了-169T/C的效应值,而且能显著提高AIP的发病风险,但目前仅有一项研究而且样本过少还不能得出肯定的结论。我们未发现次等位基因A与SLE, GD, UC, CD, AIH, MS以及T1D等其它自身免疫性疾病的易感性相关,但却可以使得AAD与BD的发病风险降低。 +358与+1381位点与RA的关联也仅限于亚洲人群中,与高加索人群RA发病无关,这两个位点的次等位基因都可显著降低AAD的发病风险,而+1381位点的次等位基因A却和GD的高发风险相关联。N28D位点目前只有两位研究者对此位点与AIDs的发病风险进行了评估(包括了RA, MS, T1D, AAD和GD五种疾病),次等位基因G可使得MS和AAD的发病风险降低,而与RA,T1D及GD无关。 对-169位点与RA的关联研究进行敏感性分析后发现,Kochi等最初的报道是研究间产生异质性的重要来源,可能是过高估计了FCRL3基因对AIDs易患性影响的效应所致,对-169、-110、+358位点的文献发表偏倚进行Egger线性回归检验,均没有发现出版偏倚的存在。 总体而言,由于目前的研究还比较少,所研究疾病的种类也过于分散,而且各研究间还存在一定的异质性,加之各研究中对于环境因素的描述也相当模糊。因此多中心联合,进行大样本,多群体以及更加深入的基因功能研究,才有可能阐明FCRL3基因与常见自身免疫性疾病之间的确切关系。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R593.2

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