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《复旦大学》 2009年
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恶性黑色素瘤中MAPK信号通路及相关癌基因的研究

李厚勇  
【摘要】:背景研究表明在皮肤恶性黑色素瘤中癌基因NRAS的突变率为9-15%,BRAF的突变率为60-66%,而在视网膜恶性黑色素瘤中却没有发现NRAS和BRAF基因的突变。在鼻腔恶性黑色素瘤中NRAS和BRAF基因的突变率未见报道。本部分实验旨在研究鼻腔恶性黑色素瘤标本中NRAS和BRAF的突变。 方法:提取12例鼻腔恶性黑色素瘤新鲜组织中的DNA,经PCR扩增后,进行基因序列分析并与正常NRAS和BRAF基因序列比较。 结果:12例标本中,未发现NRAS基因突变,8例标本中发现1例BRAF基因突变。 结论:鼻腔恶性黑色素瘤的NRAS和BRAF突变率远低于皮肤恶性黑色素瘤。 背景研究表明Ras-Raf-MAPKK-ERK信号通路的持续活化在皮肤恶性黑色素瘤的发生、发展中起着重要作用,而这一信号通路的持续活化与NRAS和BRAF基因的高突变率有关。在前面的研究中,我们在鼻腔恶性黑色素瘤中未发现NRAS基因突变,BRAF基因的突变率也很低,那么在鼻腔恶性黑色素瘤中是否存在ERK的持续活化呢?本部分实验旨在研究鼻腔恶性黑色素瘤中持续活化的ERK。 方法:用Western蛋白印迹法检测12例鼻腔恶性黑色素瘤标本中活化的ERK。 结果:12例鼻腔恶性黑色素瘤标本中,有8例表达活化的ERK,占66%。 结论::ERK的持续活化是鼻腔恶性黑色素瘤的发病机制之 背景:研究表明ERK的持续活化在恶性黑色素瘤的发生、发展中起着重要作用,ERK的激活对于Ras诱导的许多细胞反应、许多转录因子(Elk1、cEts1、c-Ets2)的激活以及许多激酶(如p90rsk1、MNK1、MNK2)的激活是至关重要的。在恶性黑色素瘤中激活的ERK究竟参与了哪些细胞反应还有待进一步研究。本部分实验旨在研究ERK对细胞周期的影响及其机制。 方法:选用持续活化的ERK细胞株A-375,用MEK抑制剂PD98059阻断ERK信号通路,观察细胞生长曲线并用MTT法观察细胞增殖,用流式细胞仪检测细胞周期,用Western蛋白印迹法检测活化的ERK和细胞周期蛋白Cycline D1的表达。 结果:ERK信号通路阻断后,G0-1期细胞所占比例明显增加(p0.01),S期细胞所占比例明显降低(p0.01),同时细胞周期蛋白Cyclin Dl无表达。 结论:ERK信号通路阻断后,细胞阻滞于G0-1期。其机制与细胞周期蛋白Cyclin D1的合成抑制有关。 背景:研究表明ERK的持续活化在恶性黑色素瘤的发生、发展中起着重要作用,同时有研究表明ERK信号转导通路在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia AML)中起着一定的抗凋亡作用。而ERK信号通路是否在恶性黑色素瘤细胞中也有抗凋亡作用尚无报道。本部分实验旨在探索活化的ERK信号通路在恶性黑色素瘤细胞中的抗凋亡作用。 方法:用恶性黑色素瘤细胞A-375分别在含血清、含血清加PD98059、无血清、无血清加PD98059培液中培养,用流式细胞仪检测各组细胞凋亡率,并用荧光显微镜和激光共聚焦显微镜观察凋亡细胞,比较各组细胞间凋亡差异。 结果:ERK通路激活时,无血清组与含血清组细胞凋亡无显著性差异,ERK通路阻断后,含血清组与无血清组细胞凋亡有显著性差异。 结论:ERK信号转导通路在恶性黑色素瘤细胞中有一定的抗凋亡作用。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R739.5

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【参考文献】
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【共引文献】
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