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《复旦大学》 2010年
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乳铁蛋白修饰聚合物泡囊对脑胶质瘤的递药特性研究

冯亮  
【摘要】:胶质瘤(Glioma)是颅内最常见的恶性肿瘤,其临床化疗效果不够理想,原因在于多药耐药(Multidrug resistance, MDR)严重阻碍化疗药物进入脑部肿瘤细胞;而血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)也是影响化疗效果的重要因素,阻碍化疗药物进入未形成实体的胶质瘤和浸润生长边界的肿瘤细胞。因此,本文构建了新型的主动靶向纳米载药系统一乳铁蛋白修饰的聚合物泡囊(Lf-PO),以期通过同时存在于BBB和肿瘤细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)介导该系统进入肿瘤细胞;并且为了抑制MDR,在该系统中同时载入粉防已碱,以期进一步提高脑胶质瘤的治疗效果。 本文第一章以甲氧基封端的聚乙二醇-聚已内酯(MPEG-PCL)和羧基封端的聚乙二醇-聚己内酯(HOOC-PEG-PCL)为材料制备了载荧光探针DiR的聚合物泡囊(PO-DiR),经乳铁蛋白修饰得到Lf-PO-DiR,粒径240 rllml左右,Zeta电位-11 mV左右,DiR包封率为33.3%,载药量为1.4%,平均每个泡囊表面连接的Lf分子为37个左右。采用纹状体注射C6细胞建立脑胶质瘤大鼠模型,组织和细胞水平验证结果表明模型构建成功。采用小动物活体成像技术考察Lf-PO-DiR在荷瘤大鼠体内的分布,结果表明Lf-PO-DiR能够进入脑内并在肿瘤部位浓集,半定量的脑部荧光强度-时间曲线下面积比较表明,AUCLf-PO-DiR是AUCPO-DiR的2.6倍,证实了Lf介导泡囊的胶质瘤靶向性。 第二章以MPEG-PCL和HOOC-PEG-PCL制备了同时载阿霉素(Dox)和粉防己碱(Tet)的聚合物泡囊(PO-Dox/Tet),经乳铁蛋白修饰得到Lf-PO-Dox/Tet,粒径220 nlml左右,Zeta电位-10 mV左右,阿霉素包封率为96.2%,载药量均在4.0%左右;粉防己碱包封率为93.9%,载药量为1.5%;平均每个泡囊表面连接的Lf分子为40个左右。MTT法测定Lf-PO-Dox/Tet对C6细胞的半数抑制浓度(IC50)为8.4μg/mL,抑瘤效果是PO-Dox/Tet的2倍。荧光显微镜观察细胞摄取,结果显示游离阿霉素进入细胞后主要蓄积于细胞核,Lf-PO-Dox/Tet则分布于细胞核和胞浆中,表明聚合物泡囊进入细胞后仍能有效包封阿霉素,为携带其进行跨细胞转运,进一步靶向病灶部位奠定基础。细胞摄取的定量测定结果表明,孵育12h后Lf-PO-Dox/Tet的细胞摄取指数是PO-Dox/Tet和Lf-PO-Dox的1.5倍,是PO-Dox的3倍。上述结果表明,Lf和Tet促进Lf-PO-Dox/Tet的细胞摄取,增强其对C6细胞的毒性。 第三章考察了Lf-PO-Dox/Tet在脑胶质瘤模型大鼠体内的药动学和药效学。采用HPLC-荧光分析方法,测定了四种聚合物泡囊在荷瘤大鼠体内的血药浓度-时间曲线和组织分布。结果显示Lf-PO-Dox/Tet和Lf-PO-Dox的AUC分别低于PO-Dox/Tet和PO-Dox,但各组的消除速率常数没有显著差异,综合评价Lf的修饰并未显著影响泡囊的长循环性能。各组泡囊在脾、肝蓄积较多,心、肾蓄积较少。脑内分布结果表明,Lf-PO-Dox/Tet可以进入脑组织并向肿瘤部位浓集。通过测定给药后的肿瘤体积大小以及荷瘤大鼠的生存曲线,评价了各组泡囊的药效,结果表明植瘤14天后Lf-PO-Dox/Tet组的肿瘤体积显著低于其余各组,其平均瘤体体积分别为生理盐水组、PO-Dox组、Lf-PO-Dox和PO-Dox/Tet的19.4%,18.6%,32.5%和45.2%;Lf-PO-Dox/Tet组荷瘤大鼠的中位生存期显著高于PO-Dox/Tet组、PO-Dox组和生理盐水组。Lf-PO-Dox/Tet对胶质瘤的靶向性进一步得到证实。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R739.4

【引证文献】
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【参考文献】
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【共引文献】
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