收藏本站
《复旦大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

乙酸热敏凝胶的避孕药效及阴道黏膜毒性研究

田芳  
【摘要】:二十一世纪,我国面临着稳定低生育水平与预防艾滋病(AIDS)等性传播疾病的双重挑战。研发新型高效、低毒的、可替代壬苯醇醚(nonoxynol, N-9)的外用避孕药物是我国人口健康领域的重要任务。 乙酸热敏凝胶剂(Ace-Acid Gel)是具有杀精避孕作用的、由女性自主使用的外用阴道避孕药。它以乙酸为主药,辅以新型原位凝胶,形成一种生物相容性良好的外用避孕凝胶。通过凝胶自身具有的酸缓冲系统,恢复和维持阴道正常酸性微环境和微生态平衡,以防止意外妊娠和增强阴道的抗病防御能力。 本研究通过阴道药代动力学、避孕药效学、阴道黏膜上皮细胞毒性研究和兔阴道黏膜刺激性研究,评价了Ace-Acid Gel的临床前有效性和安全性,也初步探讨了阴道用药物局部黏膜毒性评价的更为敏感可行的技术方法。 阴道药代动力学选用雌性家兔66只,随机分为11组,阴道内给药,分别在给药后0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、4.0、8.0、12.0、16.0、20.0和24.0 h对家兔阴道进行灌洗并测定灌洗液中乙酸的含量、用微电极插入阴道测定阴道pH值、取阴道组织匀浆后测定组织中乙酸含量。采用非线性最小二乘法进行计算机拟合获得药代动力学参数。结果显示Ace-Acid Gel可保持阴道酸性(pH 3.5-5.0)约20 h,药代动力学参数符合二室模型,符合阴道用药的要求。 避孕药效学研究包括体外杀精试验、体内杀精试验和抗生育避孕试验。体外杀精试验包括乙酸体外最低有效杀精浓度(MEC)试验、精子活力恢复试验、精子形态学染色试验、Ace-Acid Gel不同稀释度(1:1、1:5、1:10)体外杀精试验。结果显示,乙酸20 s MEC为1.21 mg/ml,浓度高于1.21 mg/ml的乙酸不仅能抑制精子运动,而且能杀灭精子。与市售N-9 Jelly相比,Ace-Acid Gel杀精效果相似,且对精子运动活力参数和精子运动方式参数均有抑制作用。 体内杀精试验选用发情期雌兔40只,随机分为4组,分别为空白对照组、基质对照组、N-9 Jelly组和Ace-Acid Gel组(12.10 mg/kg),阴道内给药,10 min后与生育能力正常的雄兔1:1进行交配。在交配后5、10、15和20 min,分别从阴道内取精液涂片,在相差显微镜下检查10个视野,观察精子活动情况。结果显示空白对照组和基质对照组家兔在交配后20 min内阴道内均有活动精子,Ace-Acid Gel组家兔交配后5-20 min内,阴道内均未见活动精子,与阳性对照组家兔阴道内杀精效果相同。 抗生育避孕试验选用成年发情期雌性家兔60只,随机分为6组,分别为生理盐水对照组、基质对照组、阳性对照组和Ace-Acid Gel组(1.10mg/kg、2.01 mg/kg、12.1 mg/kg),家兔阴道给药各组受试物2.5ml后10~15 min,再与雄兔1:1进行交配,记录产仔兔情况,并计算出避孕率。结果显示,除低剂量组外,高、中剂量组避孕率100%,与阳性对照组相同。 阴道黏膜上皮细胞毒性试验选用VK2、Ect和End三个细胞系,正常细胞作为空白对照组,1%和10% Ace-Acid Gel作为试验组,1%和10% N-9 Jelly作为阳性对照组。各个细胞系染毒4h后,通过倒置显微镜下观察细胞形态学、MTT法测细胞活性和流式细胞仪测细胞凋亡,评价阴道黏膜上皮细胞毒性。结果显示,与空白对照相比,细胞形态学上1% Ace-Acid Gel对VK2、Ect和End细胞系没有明显作用,10% Ace-Acid Gel组悬浮细胞稍有增多,1% N-9 Jelly组悬浮细胞明显增多,且有大量细胞碎片;1% Ace-Acid Gel组细胞活性未见明显差异(P0.05),10% Ace-Acid Gel组除End细胞系外,细胞活性也没有明显差异,而1%和10% N-9 Jelly组细胞活性明显降低,差异均有统计学意义(P0.001);1%和10% Ace-Acid Gel组细胞凋亡没有明显变化,1% N-9 Jelly组细胞晚期凋亡或死亡率明显增加。 乳酸杆菌体外定量灭菌试验选用Lot0787s乳酸杆菌菌株,Ace-Acid Gel (25 mg/ml,12.5 mg/ml,6.25 mg/ml)实验组,N-9 Jelly (25 mg/ml,12.5 mg/ml, 6.25 mg/ml)阳性对照组,生理盐水阴性对照组,观察计数各组菌落数,分析Ace-Acid Gel对乳酸杆菌生长和繁殖的影响。结果表明,不同剂量Ace-Acid Gel与生理盐水比,两者对乳酸杆菌的生长繁殖未见明显差别(P0.05),而N—9Jelly对乳酸杆菌的生长繁殖有明显的抑制作用(P0.01)。 阴道黏膜刺激性试验采用Eckstein试验方法,将30只家兔随机分为5组,分别为N-9 Jelly阳性对照组,基质对照组和Ace-Acid Gel组(6.05mg/kg、12.10 mg/kg、18.14 mg/kg),每天单次阴道给药2.5ml不同受试药物,连续10天,第11天处死动物,切开阴道进行肉眼观察,然后分离出阴道组织,分别用10%福尔马林液固定、包埋、切片,进行病理组织学检查。按阴道黏膜组织发生的水肿、血管充血、细胞浸润、上皮溃疡4种病变的不同程度进行评分。结果显示,Ace-Acid Gel低、中、高剂量组总分值分别是2.13、3.50和4.50, N-9 Jelly组是7.93,虽均未超过8分均为可接受范围,但Ace-Acid Gel刺激性明显小于N-9Jelly。Ace-Acid Gel组和基质对照组阴道黏膜结构基本正常,而N-9 Jelly组则出现阴道黏膜上皮溃疡、坏死、脱落等严重损伤。 综上所述,Ace-Acid Gel在阴道内滞留时间较长,适合阴道用药要求。与N-9 Jelly相比,Ace-Acid Gel具有良好的杀精避孕效果,对阴道刺激性小,不影响阴道内优势菌群的生长和繁殖,具有较好的研发价值和广阔的应用前景。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R169.4;R96

免费申请
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 吴秀娥;潘雪莲;陆少霞;;不同吸痰方法对新生儿疱疹性咽炎影响的探讨[J];中华医院感染学杂志;2011年12期
2 文莉;杨庆华;谢飞;戴伟力;;皮肤黏膜感染病原菌的种类及耐药性分析[J];中华医院感染学杂志;2011年16期
3 ;黏膜疾病[J];中国医学文摘(皮肤科学);2011年03期
4 刘晓梅;董梅;;胃角低分化腺癌伴胃底胃间质瘤1例报告[J];吉林大学学报(医学版);2011年04期
5 赵俭昌;姚瑞;;胃镜诊治食管-贲门黏膜撕裂综合征58例[J];实用医药杂志;2011年06期
6 李建房;刘卫卫;刘秀兰;;直接喉镜下圈套器摘除会厌囊肿1例[J];医学信息(上旬刊);2011年05期
7 倪晓光;王贵齐;;咽喉恶性肿瘤窄带成像特点及其临床应用价值[J];中国医学文摘(耳鼻咽喉科学);2011年04期
8 谢宗玉;张俊祥;;读片窗(7)[J];安徽医学;2011年07期
9 ;常用的不正确和不规范的医学名词(不规范─规范)[J];成都医学院学报;2011年02期
10 赵志峰;李金平;艾美娜;宫照杰;张宁;麻树人;金小龙;施阳;田浩洋;;内镜套扎切除术治疗十二指肠黏膜下脂肪瘤[J];中华临床医师杂志(电子版);2011年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 殷国荣;杨亚波;孟晓丽;刘成芳;;弓形虫复合黏膜疫苗研究进展[A];全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2006年
2 乔灵;;阿尔巴斯绒山羊瓣胃帆的形态学研究[A];中国畜牧兽医学会动物解剖学及组织胚胎学分会第十五次学术研讨会论文集[C];2008年
3 乔灵;;圈养条件下阿尔巴斯绒山羊瓣胃粘膜变化的研究[A];中国畜牧兽医学会动物解剖学及组织胚胎学分会第十五次学术研讨会论文集[C];2008年
4 薛乾;荆海霞;张勤文;魏青;梁林;俞红贤;;一日龄大通牦牛小肠黏膜结构及黏膜免疫相关细胞的形态学研究[A];中国畜牧兽医学会动物解剖学及组织胚胎学分会第十六次学术研讨会论文集[C];2010年
5 周济宏;刘磊;黎介寿;洪志坚;胡心宝;;带系膜去黏膜小肠片在修复腹壁缺损中的应用[A];第七届中国医师协会美容与整形医师大会论文集[C];2010年
6 肖军;;慢性鼻窦炎鼻息肉鼻内镜手术后筛窦黏膜转归的病理组织形态学及临床意义[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(下)[C];2007年
7 陈少明;;痔上黏膜环形错位套扎术与环切钉合术的200例对照研究[A];中医肛肠理论与实践——中华中医药学会肛肠分会成立三十周年纪念大会暨二零一零年中医肛肠学术交流大会论文汇编[C];2010年
8 肖又中;;普米克令舒对功能性鼻内窥镜术后黏膜愈合的影响[A];全国眼耳鼻喉科护理学术交流会议论文汇编[C];2011年
9 肖又中;;普米克令舒对功能性鼻内窥镜术后黏膜愈合的影响[A];中华护理学会全国静脉输液治疗护理学术交流会议论文汇编[C];2011年
10 孟晓丽;殷国荣;杨亚波;张杰;唐旭;吴静;马广源;;弓形虫复合黏膜疫苗滴鼻免疫小鼠诱导的特异性抗体持续时间观察[A];全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2006年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 李薇;护好黏膜防癌症[N];医药养生保健报;2010年
2 北京积水潭医院消化科 贾纯增;内镜黏膜电切术方兴未艾[N];保健时报;2010年
3 记者 李鹏 陈永杰;徐荣祥理论遭质疑[N];北京科技报;2011年
4 秦皇岛市肿瘤医院放疗科主任、主任医师 赵成会;科学饮食防肠癌[N];河北农民报;2009年
5 北京军区总医院教授 张俊杰;冬天锻炼别较劲[N];健康报;2009年
6 济南市第一人民医院主任医师 王有国;肺是老人最易失守的防线[N];健康报;2009年
7 上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科教授 徐卫国;冬季更要保护呼吸道[N];健康报;2010年
8 特约记者 孟鹭 李敏;不干不净吃了没病 不无道理[N];卫生与生活;2011年
9 余川;喝水,不是越多越好[N];大众卫生报;2009年
10 健康时报特约记者 陈锦屏;4岁儿童呼吸时有哨音[N];健康时报;2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 陈丽萍;消化系统黏膜慢性炎症的神经免疫调节的形态学研究[D];吉林大学;2006年
2 孙希才;家兔慢性细菌性鼻窦炎鼻黏膜创伤修复的研究[D];复旦大学;2010年
3 李丁;肝素钠和低分子肝素钠的黏膜离子电渗给药研究[D];上海医药工业研究院;2009年
4 曹晓梅;潜在黏膜递送系统—重组乳酸菌的构建[D];中国人民解放军军事医学科学院;2009年
5 王大南;口服Ag85A DNA疫苗诱导肠道IEL亚群及其生物学活性的变化[D];中国医科大学;2009年
6 唐新业;金黄色葡萄球菌肠毒素B在变应性鼻炎发病机制中作用的实验研究[D];重庆医科大学;2011年
7 王锋;钙离子激活的氯离子通道在慢性鼻窦炎中对黏蛋白MUC5AC表达的调控作用实验研究[D];复旦大学;2009年
8 侯炜;化脓性中耳炎大鼠中耳黏膜细菌生物膜的形成特点及药物清除[D];华中科技大学;2012年
9 崔西栋;以丝素蛋白颗粒行声带注射填充喉成形术的初步实验研究[D];复旦大学;2012年
10 刘杰;p38MAPK在变应性鼻炎大鼠发病机制中的研究[D];华中科技大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 田芳;乙酸热敏凝胶的避孕药效及阴道黏膜毒性研究[D];复旦大学;2011年
2 刘胜楠;Toll样受体2、4及核因子-κB在溃疡性结肠炎黏膜组织中的表达及临床意义[D];山东大学;2012年
3 郑旺;喉癌喉全切除手术前后鼻腔黏膜形态和功能的比较[D];南华大学;2012年
4 金忠芹;HP感染儿童外周血单个核细胞及胃窦黏膜共刺激分子B7-1、B7-2与CD28的表达[D];苏州大学;2012年
5 薛建亭;糖皮质激素治疗变应性鼻炎的临床分析[D];大连医科大学;2009年
6 孙荣;卡介苗治疗小鼠分泌性中耳炎的实验研究[D];重庆医科大学;2005年
7 薛伟世;日本血吸虫感染小鼠结肠黏膜内虫卵死活鉴别及抗原检测的研究[D];中南大学;2012年
8 吴美玲;1.5岁阿尔巴斯绒山羊在不同饲养条件下瓣胃与皱胃形态变化的研究[D];内蒙古农业大学;2005年
9 王晓刚;胆色素结石患者胆道系统幽门螺杆菌的研究[D];安徽医科大学;2007年
10 厉洁;溃疡性结肠炎患者结肠粘膜白介素-6、白介素-23的表达及意义[D];泰山医学院;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026