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《复旦大学》 2012年
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TLR4信号通路基因SNPs与脓毒症易感性的相关性研究

朱兰芳  
【摘要】:背景和目的: 脓毒症是临床危重患者的主要死亡原因之一,复杂发病机制及高死亡率使其成为世界性重症医学研究的难点和热点。越来越多的研究发现脓毒症的产生和转归具有明显的遗传背景,免疫反应通路内基因的突变,尤其是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs),可影响机体免疫系统对病原体的反应程度。固有免疫受体Toll样受体4(Toll-like receptor4,TLR4)及其信号通路在脓毒症的发生和发展过程中发挥着重要的作用,既往有研究显示TLR4及其信号通路中重要分子基因SNPs与脓毒症易感性相关,其中研究最多的是TLR4Asp299Gly/Thr399Ile(rs4986790/rs4986791)和CD14C-159T(rs2569190)三个SNPs,但各项研究结果并不一致,多种因素导致这种差异性结果的产生,其中不同人种SNPs存在的差异以及多基因多位点的相互影响被认为是主要的原因。本研究拟进一步探讨这些SNPs与脓毒症易感性的相关性,同时继续寻找该通路中可能会影响脓毒症发生风险的其他SNPs,并分析这些SNPs在脓毒症发生过程中的相互作用。 方法: 在MEDLINE, EMBASE和Web of Science数据库内,对以往关于TLR4Asp299Gly和Thr399Ile多态性与脓毒症易感性相关性的文献进行全面检索,通过对多项研究结果进行Met a分析来探讨TLR4Asp299Gly和Thr399Ile多态性与人类脓毒症易感性的相关性,并计算比值比(odds ratios, ORs)和95%可信区间(confidence intervals, CIs)。课题第二部分继续利用生物信息学方法筛选TLR4及其信号通路中与TLR4相互作用的分化抗原簇14(cluster of differentiation14, CD14)、髓样分化蛋白2(myeloid differentiation2, MD2)和Toll/白介素-1受体相关蛋白(Toll/interleukin-1receptor-associated protein/MyD88-adaptor-like, TIRAP/Mal)基因的SNPs进行研究,入选的SNPs包括以往有报道显示与免疫炎症性疾病相关的SNPs或基因的标签SNPs,运用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS)技术检测SNPs基因型,通过病例对照研究的方法探讨这些SNPs与中国汉族人脓毒症易感性的相关性,并运用多因素维度减少(Multifactor Dimensionality Reduction, MDR)软件进行SNP-SNP相互作用的分析。最后,通过体外试验观察相关SNP不同基因型个体全血白细胞对脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激的反应性的差异,以验证相关SNP的生物学功能。 结果: 17项包含2212例脓毒症患者和3880例对照者的研究入选关于TLR4Asp299Gly多态性与脓毒症易感性相关性的Meta分析,其中10项包含711例脓毒症患者和1376例对照者的研究入选关于TLR4Thr399Ile多态性与脓毒症易感性相关性的Meta分析,研究对象主要为高加索人。TLR4Asp299Gly多态性与脓毒症易感性相关性的总Meta分析OR值为1.22(95%CI:0.90-1.65,P==0.21),TLR4Thr399Ile多态性与脓毒症易感性相关性的总Meta分析OR值为1.16(95%CI:0.70-1.91,P==0.57)。对革兰氏阴性菌和混合微生物感染所致脓毒症进行的亚组Meta分析和敏感性检验也都显示TLR4Asp299Gly和Thr399Ile多态性与高加索人的脓毒症易感性无显著相关性。课题第二部分筛选出4个基因的7个SNPs进行检测,包括TLR4rs10759932、TLR4rs11536889、MD2rs10808798、CD14rs2569190和三个TIRAP/Mal基因标签SNPs (rs8177352、rs595209和lrs8177375),病例对照研究共纳入336例脓毒症患者和359例对照患者,分为手术后组(99/105)和非手术后组(237/254)分别进行比较分析,两组统计结果均显示TIRAP/Mal rs595209多态性AC/CC基因型在脓毒症患者中的分布显著低于对照组患者(P0.05),校正性别、年龄、基础疾病和手术方式等混杂因素后,TIRAP/Malrs595209多态性仍与中国汉族人群脓毒症易感性显著相关,两组OR值分别为0.287和0.508(95%CI,0.089-0.922,P=0.036;95%CI,0.282-0.918,P=0.025)。MDR分析结果显示,在影响脓毒症发生的过程中,不具有独立作用的MD2rs10808798、 TLR4rs10759932、TLR4rs11536889和CD14rs2569190多态性与脓毒症相关SNPTIRAP/Malrs595209具有协同作用,其中,MD2rs10808798和TLR4rs10759932这两个SNPs之间的相互作用关系最强。LPS刺激下,TIRAP/Mal rs595209多态性AC/CC基因型外周血TNF-a和IL-10生成水平显著低于AA基因型外周血,TIRAP/Malrs595209位点AC的碱基变异能显著减弱全血白细胞对LPS的反应。 结论: TLR4Asp299Gly和Thr399Ile多态性与高加索人革兰氏阴性菌脓毒症和全因脓毒症的发生风险无显著相关性。TIRAP/Malrs595209多态性与中国汉族人脓毒症的易感性显著相关,携带rs595209多态性AC或CC基因型的个体较携带AA基因型的个体发生脓毒症的风险低。在脓毒症发生过程中相互作用的TIRAP/Mal、MD2、 TLR4和CD14,其基因SNPs(TIRAP/Malrs595209、MD2rs10808798、TLR4rs10759932、 TLR4rs11536889和CD14rs2569190)也在影响脓毒症发生的过程中产生协同作用。TIRAP/Malrs595209是一个功能性基因变异位点,可能可以作为风险预测指标来评估患者的脓毒症发生风险。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R459.7

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