热响应性水凝胶纳米粒子和可生物降解聚合物纳米粒子的合成、表征与初步应用

【摘要】： 尺寸在1～1000nm范围内的聚合物纳米粒子在生物医学领域有着广阔的应用前景。生物 医学对聚合物纳米粒子有一些基本要求，如粒径单分散性好、水中分散稳定性高、表面无污 染以及有生物相容性等，然而目前要同时满足这些要求还有一定的难度。随着纳米生物医学 和生物工程技术的发展，生物医用聚合物纳米粒子今后将呈现以下几种发展趋势：(1) 功能化， 粒子表面带有反应性基团或离子基团，可以通过化学键合或吸附的手段连接生物活性组分； (2) 智能化，聚合物纳米粒子能对外界刺激作出响应，尤其是对生物环境中的条件变化作出 应答；(3) 空心化，具有空心结构的聚合物纳米粒子可以装载大体积或大量的生物客体分子； (4) 小型化，尺寸更小的纳米粒子可以发挥一些特殊作用，如越过生物屏障等。本文的研究兴 趣放在生物医用聚合物纳米粒子的合成、表征与应用上，针对生物医用聚合物纳米粒子的基 本要求和发展趋势开展研究工作，取得了以下几方面结果： (1) 以甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲胺基)乙酯(DMAEMA)为功能性单体，与N-异丙基丙烯酰 胺(NIPAM)和N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)共聚，采用无皂乳液聚合方法合成出一种 表面带叔胺基团的Poly(NIPAM-co-DMAEMA)共聚物水凝胶纳米粒子，粒径单分散性好，表 面无污染，水中分散稳定性高。水凝胶纳米粒子在32℃左右发生体积相转变，表面电荷密 度同时具有温度和pH依赖性。 (2) 传统的无皂乳液聚合理论是基于疏水单体的聚合而建立起来的。本文对单体均为水溶性， 聚合物具有温敏性的无皂乳液聚合体系的动力学行为进行了分析。通过测定单体转化 率、粒子大小以及溶胀比随时间变化的关系，尤其是测定聚合过程中生成的水溶性聚合 物的结构和组成。推断了Poly(NIPAM-co-DMAEMA)水凝胶纳米粒子的成核和增长机理。 (3) 常温下Poly(NIPAM-co-DMAEMA)共聚物水凝胶纳米粒子在水中是水溶胀的胶体粒子，其 许多胶体性质不同于一般的疏水性聚合物胶体粒子。本文对几种电解质影响 Poly(NIPAM-co-DMAEMA)共聚物水凝胶纳米粒子的流体力学直径，相转变温度，ξ电势和 胶体稳定性的行为进行了研究。相转变温度下电解质对Poly(NIPAM-co-DMAEMA)水 凝胶纳米粒子有一定的去溶胀作用，其去溶胀能力与Hofmeister顺序一致。加入NaCl 会降低Poly(NIPAM-co-DMAEMA )水凝胶纳米粒子的相转变温度，而NaSCN的作用不 明显，从热力学角度对此进行了解释。电解质具有降低Poly(NIPAM-co-DMAEMA)水 凝胶纳米粒子表面ξ电势的作用，DMAEMA含量越高，电解质的作用越明显。共聚的 阳离子单体DMAEMA有利于增加Poly(NIPAM-co-DMAEMA)水凝胶纳米粒子的胶体 稳定性，电解质对凝胶粒子胶体稳定性的破坏能力也与Hofmeister顺序一致。 ④采用模板法首次合成出单分散好的 P。lyNIPAM热响应性纳米囊，用 TEM、SEM和 AFM “等手段证实了纳米囊具有空心结构。纳米囊囊芯大小可由二氧化硅模板核的尺寸来控 制，改变单体与模板核的质量配比可调节纳米囊囊壁的厚度。POlyNJPAM纳米囊的体积 相转变温度约为32’C，纳米囊在相转变温度上下的体积溶胀比由交联剂（MBA）与单体 则IPAM）的摩尔比决定。 （5）选用一种分子结构中同时含酯键和季铰盐离子基团的交联剂，与NIPAM单体共聚合成出 粒径在100n。左右，表面电荷密度高，且有一定降解性的热响应性水凝胶纳米粒子。水凝 胶纳米粒子的体积相转变温度在32’七附近。 仰以分子量为5000的单甲基封端聚乙二醇为起始剂，辛酸亚锡为催化剂使dl－丙交酯开环 聚合合成了聚乳酸－聚乙二醇两嵌段共聚物（PLA－PEG diblock coPolymer），用FTIR、 NMR、GPC和TGA等手段确证了共聚物结构。对影响PLA－PEG嵌段共聚物分子量的主要因 素进行了考察，最后发现反应温度160oC，反应时间Zh，辛酸亚锡用量为单体用量的＿ 0．25％是较适宜的反应条件。用WAXD、DSC等手段研究了孔A－PEG嵌段共聚物的结晶行。 为，随着PLA链段增长，共聚物结晶度减小，PEG链段结晶的熔点降低。采用相分离－ 透析法制备出固含量为1％左右的PLA－PEG共聚物纳米粒子水分散液。＿ （7）以聚氧化乙烯－聚氧化丙烯－聚氧化乙烯嵌段共聚物（PEO－PPO－PEO，商品名Pluronic）为 起始剂，在辛酸亚锡催化作用下使dl丙交酯发生开环聚合反应合成了Pluronic／PLA－ 两亲性嵌段共聚物，用FTIR、NMR、GPC． TGA等手段确证了该共聚物的结构。采用溶剂－ 挥发法制备了粒径范围在50～200urn之间Pluronic”LA共聚物纳米粒子，粒子单分散。 性较好。用荧光光谱法测Pluronic／PLA共聚物的CMC值，随着共聚物中PLA链段长度－ 增加，其CMC值降低。；