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《复旦大学》 2003年
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环氧化酶2在膀胱癌发生发展以及治疗中的作用

张坚  
【摘要】: 环氧化酶2在膀胱癌发生发展以及治疗中的作用 研究目的:膀胱癌的发病机制尚不十分清楚。已知环氧化酶2(COX-2)可能与肿瘤的发生有关。本研究旨在探讨环氧化酶2在膀胱癌发生发展中的作用,以及选择性COX-2抑制剂对膀胱癌细胞生长的影响。 研究方法:1. 应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组化技术,检测膀胱移行细胞癌、癌旁组织、正常膀胱粘膜、膀胱炎症组织以及膀胱癌细胞系中COX-1、COX-2 mRNA和蛋白的表达,并将癌组织中COX-2的表达强度与肿瘤各项病理参数相比较。2. 检测人膀胱癌细胞T24和5637在不同浓度的重组人表皮生长因子(rhEGF)作用下COX的表达,以及选择性COX-2抑制剂SC-58125或核转录因子κB(NF-κB)抑制剂PDTC与rhEGF一起作用时细胞COX表达的变化。3. 用四唑氮蓝还原法(MTT)研究选择性COX-2抑制剂SC-58125、celecoxib和非选择性COX抑制剂吲哚美辛(Indomethacin)对膀胱癌细胞T24增殖的影响;用流式细胞术、DNA电泳和Hoechst33258荧光染色三种方法检测SC-58125作用下T24细胞的凋亡,同时RT-PCR法检测细胞凋亡相关基因Bcl-2和Bax基因的变化。4. 用细胞体外侵袭实验研究SC-58125作用下T24细胞的侵袭力,RT-PCR法检测此时细胞内基质金属蛋白酶( MMP ) 及其抑制分子( TIMP )基因的表达。 研究结果:1. COX-2在人膀胱癌组织和细胞系中表达较高,并与肿瘤的分期分级相关,在癌旁组织、正常膀胱粘膜及膀胱炎症组织中表达较低;而COX-1主要在非肿瘤组织中表达。2. 在rhEGF刺激下,两种膀胱癌细胞COX-2mRNA表达和培养基中前列腺素E2水平都增加,T24细胞中COX-1 mRNA的表达没有变化;SC-58125对rhEGF引起的COX-2基因表达上调没有影响,但可抑制前列腺素E2的产生,而PDTC在抑制COX-2表达上调的同时也抑制了前列腺素E2的产生。3. SC-58125、celecoxib及吲哚美幸均能不同程度地抑制T24细胞的增殖,以SC-58125的抑制作用最强;三种凋亡检测方法均观察到SC-58125作用以后凋亡细胞的比例增加,但细胞内与凋亡相关的Bcl-2和Bax基因表达没有变化。4. SC-58125可降低T24细胞的体外侵袭力,并抑制细胞内基质金属蛋白酶9(MMP-9)基因的表达。 研究结论:1. COX-2在膀胱癌中普遍高表达,其表达水平与膀胱癌的恶性度有关。2. 表皮生长因子可诱导人膀胱癌细胞COX-2基因表达上调,进而促进前列腺素E2的产生。3. 选择性COX-2抑制剂体外可抑制膀胱癌细胞的增殖,并诱导 WP=5 细胞凋亡。4. 选择性COX-2抑制剂可抑制膀胱癌细胞的体外侵袭,机制可能与其下调侵袭性蛋白酶MMP-9的表达有关。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R737.14

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