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《复旦大学》 2003年
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正电子发射断层(PET)基础与临床研究:短半衰期正电子放射性药物的研究

吴春英  
【摘要】: 近十年来,正电子发射断层(PET)显像在临床上已广泛应用于肿瘤、神经精神疾病和心血管疾病等的临床和基础研究,并逐步成为基因功能和新药开发研究的新的科研手段。PET的应用和发展离不开PET正电子放射性药物,临床常用的正电子放射性药物,由于半衰期短,不能依赖从国外进口,要靠自行研制。在医用短半衰期核素中,18F具有相对较长的半衰期(110min),可在PET中心以外近距离使用,近年,国外对18F标记的各种分子探针的研究异常活跃。 中枢神经系统各种神经递质显像剂的研究和发展一直是放射性药物研究的主体之一。在抑郁症的发病机理研究中,目前普遍认为5-HT1A受体和5-羟色胺转运蛋白(SERT)与抑郁症密切相关,但抑郁症时5-HT1A和SERT的变化趋势及变化的机制还不十分清楚,开展选择性的5-HT1A受体和SERT显像剂的研究,通过PET显像,可得到活体,功能,定量,客观的影像学指标,对疾病的病理机制研究具有重要价值。同时多数抑郁症的病理生理涉及几种神经递质功能降低,我们研制了放射性氟标记的5-HT1A受体显像剂4-氟-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基乙基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(18F-MPPF),评价其与5-HT1A受体的结合特性;建立慢性不可预见性中等强度应激(CUMS)大鼠抑郁模型,对其脑内5-HT1A受体、SERT和多巴胺转运蛋白(DAT)水平变化进行了初步实验研究。 心肌活力估测的问题一直是近年核心脏病学的热点,虽然201Tl和99mTc-MIBI单光子计算机断层(SPECT)心肌灌注显像做了十分有效的工作,但PET方面,葡萄糖(18F-FDG)心肌代谢显像和13NH3心肌灌注显像,被公认为判断心肌活力的“黄金”标准。国外,脂肪酸心肌SPECT代谢显像的工作已很深入,国内由于不能批量生产123I,该工作无法深入。为此我们研制了放射性氟标记的脂肪酸心肌PET代谢显像剂14(R,S)-氟-6-硫-十七烷酸(18F-FTHA),同时在构效关系研究的基础上,自行设计合成新的脂肪酸代谢显像剂β-甲基-15-对氟苯基-十五烷酸(18F-BMFPP),进行体内生物学特性的初步评价。 本研究共分二部分。第一部分:氟标记5-羟色胺系统分子探针及其在抑郁症模型大鼠中的实验研究。第二部分:氟标记脂肪酸心肌代谢显像剂的研究。 第一部分 1、5-HT1A受体显像剂18F-MPPF的制备 WP=8 合成得到了标记前体4-硝基-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基乙基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(MPPNO2)以及MPPF,并进行18F标记。微波法标记的放化产额(34~50%)明显比油浴加热标记法(8~24%)高(p0.05),反应时间(40~50min)比油浴加热(70~90min)短(p0.05)。用薄层色谱层析(TLC)和高效液相色谱(HPLC)检测放射化学纯度(RCP)为95~98%,游离18F-、18F-MPPF和MPPNO2的保留时间(tR)分别为2.80min、8.25min和16.43min。18F-MPPF的最佳制备条件为:标记前体化学量≥6mg,油浴温度≥140℃,K2CO3/K2.2.2摩尔比为1/1~3/1;微波功率462W,反应时间3min。标记化合物体外放置3h,RCP仍大于90%,在pH7.00和pH7.40标记物的分配系数(PC)分别为1.46和1.72。 2、18F-MPPF与5-HT1A受体结合特性及初步临床前实验研究 大鼠体内分布研究表明,18F-MPPF在大鼠全身各组织的摄取和清除快,初始2min脑摄取高(0.621±0.010%ID/organ),30min海马的特异摄取达峰值2.70。5-HT1A受体激动剂8-羟基-2-[双正丙氨基]萘满(8-OH-DPAT)、5-HT1A受体拮抗剂4-(2'-甲氧基苯基)-1-(2''-吡啶基)-环已烷基甲酰胺基]乙基哌嗪(WAY100635)和5-HT1A受体部分拮抗剂Spiperone可明显阻断18F-MPPF在脑中的摄取。大鼠血药清除动力学参数示18F-MPPF从血浆中的分布和清除均较快,体外血浆蛋白结合低而稳定;4-131I-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基乙基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(131I-MPPI)大鼠脑放射自显影图像分析示30min海马/小脑摄取达13.98±0.87,注射8-OH-DPAT后显著降至1.96±0.46,异常毒性结果,小鼠耐受的剂量是人的1000倍。 3、CUMS抑郁模型大鼠脑内5-HT1A受体、SERT和DAT变化的实验研究 大鼠抑郁模型采用CUMS法,结果经行为学评分和病理证实。抑郁模型大鼠脑内主要脑区如海马、纹状体和丘脑对125I-MPPI的特异摄取均下降,2-((2-((二甲基胺基)甲基)苯基)硫)-5-碘苯胺(125I-ADAM)在CUMS抑郁模型大鼠脑内海马、纹状体和丘脑的特异摄取均下降,N-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲基托烷(125I-FPCIT)在CUMS抑郁模型大鼠纹状体特异摄取下降,其它脑区无变化。 4、本研究得出以下结论: ①经HPLC制备可得到无载体,RCP高的18F-MPPF。18F-MPPF体内稳定性好,毒性小,安全性好。 ②微波法标记得到的放射化学产额比油浴加热高,反应时间短。 ③18F-MPPF与5-HT1A受体结合具有较高特异性,能客观地反映5-HT1A受体的变化情况,可用于与5-HT1A受体变化相关的实验研究。 ④抑郁模型大鼠脑内主要脑区如海马、纹状体和丘脑对125I-MPPI的特异摄取均下降,125I-ADAM在CUMS抑郁模型大鼠脑内海马、纹状体和丘脑的特异摄取均下降,125I-FPCIT在CUMS抑郁模型大鼠纹状体特异摄取下降,其它脑区无变化。表 WP=9 明18F-MPPF和18F-ADAM有望成为抑郁症基础
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R817

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【参考文献】
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