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《复旦大学》 2003年
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麝香酮对急性脑缺血损伤大鼠神经元谷氨酸转运体的影响

梁辉  
【摘要】:大量动物实验表明,急性脑缺血状态下,神经元谷氨酸转运体(EAAC1)发生逆向转运,导致细胞外谷氨酸升高。谷氨酸激活突触后兴奋性氨基酸受体介导兴奋性氨基酸毒性,级联反应以此为始触发钙超载、炎症、程序性细胞死亡等下游一系列反应事件的发生,导致神经元死亡。虽然各种有效降低兴奋毒性的方法,均能有效保护神经元,但兴奋性氨基酸受体拮抗剂由于有严重毒副作用,临床使用受到限制。中西医结合治疗急性缺血性中风具有广泛前景。早期选用芳香开窍方案治疗,已证实有较好的疗效。本研究从EAAC1角度,探讨了芳香开窍药物麝香的主要成份—麝香酮对急性脑缺血损伤的神经保护作用及可能作用机理。 目的 论证EAAC1对急性脑缺血损伤大鼠脑损伤的促进作用,探讨麝香酮对急性脑缺血损伤大鼠的神经保护作用并阐明其可能机理。 方法 采用脑内微量注射技术向大鼠注射EAAC1反义寡核苷酸(Antisense),建立大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,运用Western blot法和TTC染色观察缺血区EAAC1表达和梗塞体积,探讨EAAC1对急性脑缺血损伤大鼠的影响;在此基础上,运用TTC染色和透射电镜,观察麝香酮对MCAO大鼠梗塞体积和皮层超微结构的作用;为探讨麝香酮作用机理,运用RT-PCR法和Western blot法观察麝香酮对MCAO大鼠海马和大脑皮层EAAC1基因表达、蛋白表达的影响;同时,通过DNA重组技术建立了反映EAAC1功能的细胞模型,观察不同浓度麝香酮对EAAC1逆转运活性的影响。 结果 反义寡核苷酸(Antisense)组EAAC1表达低,梗塞体积为105.67±8.7mm3,而正义寡核苷酸(Sense)组和生理盐水(NS)组EAAC1表达高,梗塞体积分别为180.83±15.7 mm3和182.67±13.7 mm3。Antisense组梗塞体积明显小于各对照组(P0.01)。提示EAAC1可促进急性缺血性中风脑损伤。 MCAO模型组脑梗塞体积为182.7±18.5mm3,麝香酮组脑梗塞体积为131.2±19.6mm3,差别有显著性意义(P0.01)。电镜显示 MCAO组核染色质丢失,胞质溶解破坏。麝香酮组见线粒体,内质网扩张,线粒体肿涨,部分有嵴丢失,核染色质正常,较模型组病变明显为轻。提示麝香酮对MCAO大鼠具有神经保护作用。 WP=5 与假手术组相比,MCAO大鼠海马EAAC1mRNA表达在缺血6小时、24小时持续增高(p0.01)。大脑皮层EAAC1mRNA表达在缺血24小时表达升高(p0.01)。在大鼠海马和大脑皮层,EAAC1蛋白在缺血24小时表达升高(p0.01)。麝香酮可下调海马和大脑皮层EAAC1mRNA表达和蛋白表达的升高(p0.05或p0.01)。与EAAC1逆转运模型组相比,麝香酮浓度为0.01%和0.02%时,对EAAC1逆转运活性无影响(p0.05),浓度为0.04%和0.08%时可抑制EAAC1逆转运活性(p0.01),至浓度为0.16%时抑制作用开始下降(p0.01)。提示麝香酮可下调EAAC1表达和抑制EAAC1逆向转运。 结论:(1) EAAC1可促进急性缺血性中风脑损伤。(2)麝香酮可减少MCAO大鼠梗塞体积,改善缺血皮层超微结构变化。(3)麝香酮的作用可能与下调EAAC1表达和抑制EAAC1逆向转运有关。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R285

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【参考文献】
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