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地塞米松减轻体外循环后系统性炎性反应与Toll样受体2、4信号转导通路的关系

张德林  
【摘要】:目的:探讨体外循环期间血液中CD14+单核细胞TLR2、 4表达变化的规律, 以及地塞米松对外周血液中CD14+单核细胞TLR2、 4受体表达的影响。方法:选 择拟行择期房、室缺修补手术20例,随机分为两组:对照组(CON组)和地塞米 松组(DXM组),每组各10例。全麻诱导前DXM组给地塞米松1mg/kg,CON组 给同样体积的生理盐水。分别于麻醉诱导前(T1) 、CPB前(T2) 、主动脉开放 时(T3) 、主动脉开放30分钟(T4) 、术后5小时(T5) 、术后第二天晨8点 钟(T6) 采集动脉血,并以肝素充分抗凝,立即进行直接免疫荧光染色以流式细 胞仪检测CD14+单核细胞表面TLR2、 TLR4和细胞内HSP70表达变化:同时检测 各时点血浆TNF-α、IL-6、 IL-10、 NO及MDA。结果:① CON组CD14+单核表面 TLR4及细胞内HSP70的表达于T2开始上调,T4达高峰,以后丌始下降,T6仍 稍高于诱导前水平。DXM组降低外周血CD14+单核细胞表面TLR4及细胞内HSP70 表达(P0. 05) 。② 两组病人各时点外周血CD14+单核细胞表面TLR2的表达均呈 逐渐上升趋势,DXM组较CON组上升幅度较低,T5和T6时点二者差别显著 (P0. 05) 。③ 两个不同组病人FITC-anti-HSP70和PE-anti-TLR2双阳性单核细 胞和FITC-anti-HSP70和PE-anti-TLR4双阳性单核细胞均在T4表达高峰,随后 逐渐减弱,DXM组阳性率高峰值明显较CON组高峰值低。④ TNF-α浓度在DXM 组T3时表达高峰,CON组T4时点表达高峰,DXM组明显低于CON组(PO.01) : IL-6浓度在DXM组T4时表达高峰,CON组T5时点表达高峰,DXM组明显低 于CON组(P0. 05) ;两组工L-10浓度均在T5时点表达高峰,DXM组明显高于 CON组(P0. 05) ;DXM组IL-10与TNF-α的比例在T2到T6均较CON组明显升 高。⑤ 血浆NO浓度均在T4达高峰,DXM组明显较CON组对应值降低,T4、 T5差别有显著性(P0. 05) ;血浆MDA浓度均在麻醉诱导后逐渐升高,T6时达 高峰;DXM血浆MDA浓度明显降低(P0. 05) 。结论:① 体外循环时HSP70等 地塞米松减轻体外循环后系统性炎性反应与Tofl样受体2、4信号转导通路的关系 中文摘要 内源性危险信号增加,他们兴奋了TLRZ、4的受体,而激活细胞内信号转导通路, 导致系统性炎性反应综合征。②地塞米松可通过减少HSP7O等危险信号产生, 或/和直接抑制TLRZ、4受体表达而抑制促炎介质INF一a、工L一6及N0等炎性介 质释放增加。地塞米松也可增加IL一10等另外的信号机制产生免疫抑制反应。③ TLRZ、4可以作为体外循环后全身炎性反应综合征新的治疗靶点。 第二部分:体外循环期间应用地塞米松对犬心、肺、脾及 外周血单个核细胞To!14表达影响的实验研究 目的:通过建立犬体外循环模型,以sYBR Green工荧光定量PcR方法, 进一步探讨在犬体外循环期间各组织中,特别是心、肺、脾脏及外周血单个核细 胞中TLR4基因表达变化的规律,以及地塞米松对上述各组织TLR4基因表达的影 响。方法:健康家犬10只,随机分为2组:对照组(c0N组,n二5)和地塞米 松组(DXM组,n=5)。麻醉诱导前DXM组给地塞米松lmg/kg,对照组给等体积的 生理盐水,麻醉诱导后严格无菌条件下暴露心脏,静脉给肝素4mg/kg,维持ACT 大于480秒,经主A根部、右房插管建立体外循环,同时停止机械通气,开始完 全体外循环,灌注量为50一70ml/kg,灌注压为50一70mmHg,CPBZ小时后开始升温, 心脏复跳,必要时电除颤复律,机械通气,循环稳定后按1.5:1比例给予鱼精蛋 白中和肝素,停止体外循环,观察2小时处死动物。分别于体外循环前(T1)、 体外循环1小时(T2)、体外循环2小时(T3)、停体外循环30分钟(T4)、 停体外循环2小时(TS)切取心、肺、脾等组织o.sc耐大小,放入冻存管后, 立即置于液氮中速冻,然后转移到一70℃冰箱保存待用,同时采集动脉血,并以 肝素充分抗凝,分离出单个核细胞加Tri 201置于一70℃冰箱备用。另外,血标本 15O0rPm离心后分离出血浆lml置于一70℃冰箱,以备检测N0及MDA。标本收齐 后行组织匀浆、逆转录、荧光定量PCR测TLR4、TNF~。和HsP70mRNA表达。结 果:两组心、肺、脾各组织及PBMC中TLR4mRNA、HSP70mRNA及TNF一a mRNA 表达均逐渐增加,肺组织于TZ明显上调(P0 .01),而PBMC、心及脾组织于 地塞米松减轻体外循环后系统性炎性反应与Toll样受体2、4信号转导通路的关系 中文摘要 T3出现明显变化(P0.05),均于停体外循环2小时达到最高峰,肺组织TLR4mRNA 变化较明显,然后是PBMC、心脏组织,最后是脾脏组织。两组血浆NO、MDA 浓度均表现从Tl到T6逐渐增加趋势。地塞米松组与对照组相比各组织 HSP70mRNA,TLR4mRNA及TNF一a mRNA均表现不同程度下降(P(0.05,或P0.01)。 DXM组血浆NO及MDA浓度从T3到T6均较CON组相应时点值显著降低 (P0.05或P0 .01)。结论:①犬体外循环过程中系统性炎性反应综合征与多种 器官组织TLR4表达上调有关,内源性危险信号如HSP70mRNA等生成增加可能是 TLR4的表达的原因。②犬体外循环过程中不同组织TLR4mRNA表达变化有差异 性,肺组织TLR4mRNA变化较明显,然后是PBMC、心脏组织,最后是脾脏组织。 ③地塞米松能明显减轻对体外循环后各器官的炎性反应,对TLR4或/和HSP70 的


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